Egészségügy | Kardiológia » Nyolczas Noémi - A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése

A szívelégtelenség szívelégtelenség gyógyszeres gyógyszeres kezelése kezelése Nyolczas Noémi definíciója A szívelégtelenség szívelégtelenség defin íciója A szívelégtelenség olyan komplex klinikai szindróma, amelyet bármely strukturális vagy funkcionális kardiális rendellenesség okozhat, amely károsítja a kamra telődését és/vagy az ejekciót. szívelégtelenség A sz ívelégtelenség típusai típusai • Systoles szívelégtelenség • Diastoles szívelégtelenség • Acut szívelégtelenség • Krónikus szívelégtelenség A szívelégtelenség szívelégtelenség epidemiológiája epidemiológiája ¾Az európai populáció 0,4-2 %-a szenved szívelégtelenségben ¾A 65 év feletti lakosság 6-10 %-a ¾A betegség 4 éves halálozása 50 % ¾A súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek több mint 50 % meghal egy éven belül A systoles szívelégtelenség pathophysiológiája Myocardium károsodás Bal kamra funkcó ↓

Verővolumen ↓ Percvolumen ↓ Vérnyomás ↓ Akut adaptív válasz Szimpatikus idegrendszer, RAAS rendszer cytokinek aktivációja Krónikus maladaptív válasz BB, ACEi, ARB, AldRA, A systoles bal kamra dysfunctioval járó krónikus szívelégtelenség gyógyszeres kezelése Evidenciákon alapuló Evidenci ákon alapul ó kezelések szívelégtelenségben kezel ések sz ívelégtelenségben ¾ACE inhibítorok ¾Béta receptor blokkolók ¾Aldoszteron receptor antagonisták ¾Angiotenzin receptor antagonisták ¾Direkt vazodilatátorok (nitrát/hydralazin) alapuló Nem evidenciákon evidenciákon alapul ó kezelés kezel és ¾diuretikumok ¾digitálisz ¾antithrombotikus kezelés ¾antiarrhytmiás kezelés Evidenciákon Evidenci ákon alapuló alapuló kezelés kezel és ACE inhibítorok Evidenciák Evidenci ák I. ACE inhibítor tanulmányok krónikus szívelégtelenségben CONSENSUS: CONSENSUS:Cooperative CooperativeNorth North Scandinavian

ScandinavianEnalapril EnalaprilSurvival SurvivalStudy Study Treatment Treatmenttrial trial(patients (patientswith withLV LVdysfunction dysfunctionand andovert overtCHF) CHF) Cumulative probability of death Cumulative all-cause mortality SOLVD: SOLVD:Studies Studies of of Left LeftVentricular Ventricular Dysfunction Dysfunction -- 0.8 After 1 year: 31% risk reduction p = 0.001 0.2 Overall (end of study): 27% risk reduction p = 0.003 0.0 0 2 126 127 78 98 4 6 8 10 12 24 42 17 26 Months after randomization Placebo, N: Enalapril, N: 59 82 47 73 34 59 30 20 10 16% risk reduction p = 0.0036 0 0 6 12 No. of patients alive 18 24 30 36 42 48 Months after start of treatment Placebo, N: 1284 1159 1085 1005 939 819 669 487 299 Enalapril, N: 1285 1195 1127 1069 1010 891 697 526 333 The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293–302 0.4 Placebo Enalapril 40 Mortality (%) Probability 0.6 CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med

1987; 316: 1429–35 50 Placebo Enalapril Evidenciák Evidenci ák II. ACE inhibítor tanulmányok myocardialis infarctust követően AIRE: AIRE: Acute AcuteInfarction Infarction Ramipril Ramipril Efficacy EfficacyStudy Study SAVE: SAVE: Survival Survival and and Ventricular VentricularEnlargement Enlargement Study Study All-cause mortality Mortality and recurrent MI Mortality rate 0.3 All-cause mortality Death from CV causes Risk reduction 19% p = 0.019 20 15 10 Relative hazard 0.73 (95% CI: 060-089) p = 0.002 0 0 6 12 18 24 30 123 98 45 44 Months after randomization No. at risk 889 845 592 575 290 287 0.2 0.1 0.1 0 0 0 1 2 3 4 Years after randomization Placebo Trandolapril 40 30 20 10 Relative risk 0.78 p = 0.001 0 2 3 4 Years after randomization No. at risk Trandolapril, N: Placebo, N: 876 873 677 647 Captopril 0 50 1 Risk reduction 25% p = 0.015 Placebo Cumulative all-cause mortality 0 Risk reduction 21% p = 0.014 Recurrent MI

TRACE: TRACE: Trandolapril Trandolapril Cardiac CardiacEvaluation Evaluation Mortality (%) 1004 982 0.2 613 562 319 280 20 22 Køber et al. N Engl J Med 1995; 333: 1670–6 5 Ramipril, N: Placebo, N: Event rate 0.3 25 1 2 3 4 Pfeffer et al. N Engl J Med 1992; 327: 669–77 Placebo Ramipril 30 AIRE Study Investigators. Lancet 1993; 342: 821–8 Cumulative mortality (%) 35 Ajánlás Ajánlás • ACE inhibítort a szisztolés bal kamra diszfunkcióval járó krónikus szívelégtelenség valamennyi súlyossági formájában (NYHA I-IV), valamennyi betegnek adni kell. Alkalmazásától csak kontraindikáció, vagy intolerancia fennállása esetén szabad eltekinteni. ACEi-t Milyen ACEi -t alkalmazzunk? dózisban? Milyen d ózisban? Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis Captopril 3x6,25 mg 3x50 mg Enalapril 2x2,5 mg 2x10-20 mg Lisinopril 2,5-5 mg 20-35 mg Ramipril 1,25-2,5 mg 2x5 mg Trandolapril 0,5-1 mg 4 mg Hogyan alkalmazzuk az ACE

inhibítorokat? inhib ítorokat? • • • Kezdjük alacsony dózissal Törekedjünk a cél dózis elérésére DE! Egy kis ACE inhibítor is jobb, mint ACE inhibítor nélkül hagyni a beteget • Vérnyomás ellenőrzés • KN, kreat, K+ kontroll a gyógyszer bevezetése előtt, utána 1-2 héttel, az utolsó dózis emelést követően 1-2 héttel, s azt követően 3-6 havonta. Az ACE inhibítor kapcsán inhibítor kezelés kezelés kapcs án felmerülő problémák felmer ülő probl émák I. INTOLERANCIA • Köhögés okozta intolerancia • Másik ACEi-ra váltani ésszerűtlen • ARB adása javasolt • Angio-oedema • ARB adása javasolt Az ACE inhibítor kapcsán inhibítor kezelés kezelés kapcs án felmerülő problémák felmer ülő probl émák II. INTOLERANCIA • Hypotónia • Tünetmentes • rendszerint nem igényel teendőt • Tüneteket okozó • Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok, nitrátok, egyéb vazodilatátorok)

dózisának csökkentése vagy elhagyása • Hypotónia okozta intolerancia • Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt Az ACE inhibítor kapcsán inhibítor kezelés kezelés kapcs án felmerülő problémák felmer ülő probl émák III. INTOLERANCIA • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia • • • Enyhe fokban – törvényszerű Kreat ≤ 266 μmol/l, K+ ≤ 5,5 mmol/l – elfogadható Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó • Kreat > 266 μmol/l – az ACEi dózisát meg kell felezni • Kreat > 310 μmol/l, K+ > 5,5 mmol/l – az ACEi-t el kell hagyni • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia okozta intolerancia • Direkt vazodilatátor kombináció (dihydralazin + nitrát) adása javasolt Az ACE inhibítor kapcsán inhibítor kezelés kezelés kapcs án felmerülő problémák felmer ülő probl émák IV. Nem sikerül elérni a céldózist • A beteg által tolerált

maximális dózist kell adni Nagyon lassan lehet a céldózist elérni • Ne várjunk a béta blokkoló bevezetésével az ACE inhibítor titrálás végéig. Béta receptor blokkolók Evidenciák Evidenciák I. CIBIS CIBISII: II:Cardiac Cardiac Insufficiency InsufficiencyBisoprolol Bisoprolol Study Study IIII MERIT-HF: MERIT-HF: Metoprolol MetoprololCR/XL CR/XLRandomized Randomized Intervention Intervention Trial Trialin in Congestive Congestive Heart Heart Failure Failure All-cause mortality Cumulative all-cause mortality 1.0 Risk reduction = 34% Placebo Bisoprolol p < 0.0001 0 0 200 400 600 800 Days after inclusion 15 MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353: 2001-7 0.6 Placebo Metoprolol CR/XL Cumulative mortality (%) 0.8 CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13 10 5 Risk reduction = 34% p = 0.0062 adjusted 0 0 3 6 9 12 16 18 21 Follow up (months) Carvedilol-US: Carvedilol-US: US USCarvedilol CarvedilolHeart Heart

Failure FailureStudy Study COPERNICUS: COPERNICUS: Carvedilol CarvedilolProspective Prospective Randomized RandomizedCumulative CumulativeSurvival SurvivalStudy Study Kaplan-Meier analysis of survival All-cause mortality 100 1.0 Carvedilol 90 Carvedilol 0.7 Risk reduction = 65% (not primary endpoint) p < 0.001 0.6 0 0 50 100 150 200 250 Days of therapy 300 350 400 Packer et al. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55 Survival Placebo 0.8 Survival (%) 0.9 80 Placebo 70 60 p = 0.00013 (unadjusted) p = 0.0014 (adjusted) 35% risk reduction 0 0 3 6 9 Months 12 15 18 21 Packer et al. N Engl J Med 2001; 344(22): 1651-8 Survival 20 Ajánlás • Béta receptor blokkolót a szisztolés bal kamra diszfunkcióval járó krónikus szívelégtelenség valamennyi súlyossági formájában (NYHA I-IV), valamennyi stabil állapotú betegnek adni kell. • Alkalmazásától csak kontraindikáció, vagy intolerancia fennállása esetén szabad eltekinteni. •

Javasolt béta-blokkolók: bisoprolol, metoprolol CR/XL, carvedilol, nebivolol. Evidenciák Evidenciák II. A nagy béta blokkoló vizsgálatok mortalitási adatainak összehasonlítása N Átlag kor LVEF Elsődleges végpont Bisoprolol 2647 61 27,5% Teljes mortalitás - 34% (S.S) COPERNICUS Carvedilol 2289 63 < 25% Teljes mortalitás - 35% (S.S) MERIT-HF Metoprolol 3991 64 28% Teljes mortalitás - 34% (S.S) CAPRICORN Carvedilol 1959 63 32,8% Teljes mortalitás - 23% (S.S) Teljes mortalitás + CV hospitalizáció (- 8 % N.S) Teljes mortalitás + CV hospitalizáció - 14% (S.S) Teljes mortalitás - 38% (S.S) Vizsgálat CIBIS-II ß- blokkoló SENIORS Nebivolol 2135 76 36% (1/3 > 35%) SENIORS post-hoc Nebivolol 684 Kor ≤75 ≤35% RR az elsőd. végponton Milyen béta blokkolót béta receptor blokkol ót alkalmazzunk? Milyen dózisban? dózisban? Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis Bisoprolol 1,25 mg 10 mg

Carvedilol 2x3,125 mg 25-50 mg Metoprolol CR/XL 12,5-25 mg 200 mg Nebivolol 1,25 mg 10 mg Hogyan alkalmazzuk az béta béta blokkolókat? receptor blokkol ókat? • • • • Kezdjük alacsony dózissal Dózis duplázás két hetenként Törekedjünk a cél dózis elérésére DE! Egy kis béta blokkoló is jobb, mint béta blokkoló nélkül hagyni a beteget • Vérnyomás, szívfrekvencia, klinikai állapot ellenőrzése • Laboratóriumi kontroll a gyógyszer bevezetése után 1-2 héttel, az utolsó dózis emelést követően 1-2 héttel A béta béta receptor blokkoló blokkoló kezelés kezelés • A kombinált kezelés (ACEi + BB) biztosan kedvezőbb a monotherápiánál. Törekedjünk minél hamarabb az optimális dózisban alkalmazott kombináció alkalmazására. • Az optimális dózis vonatkozásában a béta blokkoló maximális dózisának elérését preferáljuk. Aldoszteron antagonisták Evidenciák Evidenciák Aldoszteron receptor

antagonistákkal végzett tanulmányok krónikus szívelégtelenségben RALES: RALES: Randomized Randomized Aldactone AldactoneEvaluation Evaluation Study Study EPHESUS: EPHESUS: Eplerenone Eplerenone Post-acute Post-acuteMyocardial Myocardial Infarction Infarction Heart Heart Failure FailureEfficacy Efficacyand andSurvival SurvivalStudy Study Survival Kaplan-Meier estimates of the rate of death from any cause 40 0.80 0.70 0.60 Risk Reduction = 30% (95% CI: 0.60-082) p < 0.001 0.50 0 0 6 12 18 Placebo, N: 841 723 628 565 Spironolactone, N: 822 739 669 608 24 30 36 379 179 36 419 193 43 Months after randomization No. at risk 30 25 20 15 10 p = 0.008 5 RR = 0.85 (95% CI: 075 - 096) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time since randomization (months) No. at risk Placebo, N: 3.313 3.064 2.983 2.830 2.418 1.801 1.213 709 323 99 2 0 0 Eplerenone, N: 3.319 3.125 3.044 2.896 2.463 1.857 1.260 728 336 110 0 0 0 Pitt

et al. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21 Cumulative incidence (%) 0.90 Placebo Eplerenone 35 Placebo Spironolactone Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17 Probability of survival 1.00 Ajánlás Ajánlás • Súlyos szívelégtelenségben a standard kezelés mellett aldoszteron antagonista alkalmazása indokolt. • Ugyancsak javasolható szelektív aldoszteron receptor antagonista adása bal kamrai systoles dysfunctioval járó és szívelégtelenséggel vagy akut myocardialis diabetessel szövődött infarctusban. • Alkalmazása ACE-gátló és béta blokkoló kezelés után harmadik szerként jön szóba. Milyen aldoszteron receptor antagonistát antagonist át alkalmazzunk? Milyen dózisban? dózisban? Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis Spironolakton 12,5-25 mg 25-50 mg Eplerenon 25 mg 50 mg Hogyan alkalmazzuk az aldoszteron antagonistákat? receptor antagonist ákat? • Kezdjük alacsony dózissal • Kreat, K+ kontroll a gyógyszer

bevezetése előtt, majd utána 3, 7 nappal 4, 8, 12 héttel, majd azt követően 6, 9, 12 hónappal. Egy év után fél évente. Dózismódosítás, ACEi, vagy ARB bevezetése esetén a kontrolálási folyamat újrakezdődik. Ismételt kontrolok instabilitás, folyadékvesztés, hypotónia esetén. • Megfelelő dózis beállítás a vesefunkciós értékeknek és a K+ szintnek megfelelően kezelés Az aldoszteron antagonista kezel és kapcsán kapcsán felmerülő felmerülő problémák problémák I. • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia • Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó • Ha a kreat > 266 μmol/l – az aldoszteron antagonista dózisát meg kell felezni • Ha a K+ ≥ 5,5 mmol/l, vagy a kreat > 310 μmol/l – az aldoszteron antagonista kezelést abba kell hagyni kezelés Az aldoszteron antagonista kezel és kapcsán kapcsán felmerülő felmerülő problémák problémák II. • Vesefunkció romlás,

hyperkalaemia • ACEi + AldRA + ARB hármas kombináció alkalmazása rutinszerűen nem javasolható Angiotenzin receptor blokkolók Evidenciák Evidenci ák I. • ARB tanulmányok krónikus szívelégtelenségben ELITE ELITEII: II: Losartan Losartan Heart HeartFailure Failure Survival SurvivalStudy Study Val-HeFT: Val-HeFT:Valsartan ValsartanHeart HeartFailure Failure Trial Trial All-cause mortality Kaplan–Meier analysis of the probability of survival* (ELITE: (ELITE:Evaluation Evaluationof oflosartan losartanin inthe theelderly) elderly) 1.0 Losartan Captopril p = 0.16 0 0 100 200 300 500 400 600 700 Follow-up (days) The estimated average annual mortality rate was 11.7 % in the losartan group and 104 % in the captopril group. 80 Placebo Valsartan 70 p = 0.80 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time since randomization (months) *Primary endpoint = all-cause mortality Cardiovascular death or hospital admission for CHF Cardiovascular death or

hospital admission for CHF 50 50 Placebo Candesartan 40 30 Hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.67–089) 10 p = 0.0004 0 0 1.0 2.0 Years after randomization 3.0 3.5 Granger et al. Lancet 2003; 362: 772–6 20 Proportion with event (%) CHARM-Added: CHARM-Added: Candesartan Candesartan in inHeart Heart Failure: Failure: Assessment Assessment of of Reduction Reductionin inMortality Mortalityand and Morbidity Morbidity Proportion with event (%) CHARM-Alternative: CHARM-Alternative:Candesartan Candesartanin inHeart HeartFailure: Failure: Assessment Assessmentof of Reduction Reductionin inMortality Mortalityand and Morbidity Morbidity Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75 0.2 90 Placebo Candesartan 40 30 20 Hazard ratio 0.85 (95% CI: 0.75–096) 10 p = 0.011 0 0 1.0 2.0 Years after randomization 3.0 3.5 McMurray et al. Lancet 2003; 362: 767–71 0.4 Probability of survival (%) 0.6 Pitt et al. Lancet 2000; 355: 1582-87 Probability of survival 100 0.8

Evidenciák Evidenci ák II. ARB tanulmányok myocardialis infarctust követően OPTIMAAL: OPTIMAAL:Optimal OptimalTrial Trialin inMyocardial MyocardialInfarction Infarction with withthe the Angiotensin Angiotensin Antagonist Antagonist Losartan Losartan VALIANT: VALIANT:Valsartan Valsartanin inAcute Acute Myocardial Myocardial Infarction InfarctionTrial Trial All-cause mortality Kaplan–Meier estimates of the rate of death from any cause 25 0.4 Captopril 10 5 Relative risk 1.13 (95% CI: 0.99-128) p = 0.069 0 0 6 12 18 24 Months after randomization 30 36 Dickstein et al. Lancet 2002; 360: 752–60 15 0.3 p=0.98 for the comparison between the valsartan group and the captopril group 0.2 p=0.73 for the comparison between the valsartan-andcaptopril group and the captopril group 0.1 0.0 0 6 12 4464 4272 No. at risk 18 24 Months Valsartan, N: 4909 4007 Valsartan and captopril, N: 4885 4414 4265 3994 Captopril, N: 4909 4428 4241 4018 30 36

1437 357 2648 1435 382 2635 1432 364 2648 Pfeffer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1893-906 Probability of event 20 Mortality (%) Valsartan Valsartan and captopril Losartan Captopril Evidenciák Evidenci ák III. ARB-k mortalitási hatása ELITE ELITEII: II: Losartan Losartan Heart HeartFailure Failure Survival SurvivalStudy Study (ELITE: (ELITE:Evaluation Evaluationof oflosartan losartanin inthe theelderly) elderly) OPTIMAAL: OPTIMAAL:Optimal OptimalTrial Trial in inMyocardial MyocardialInfarction Infarction with withthe the Angiotensin Angiotensin Antagonist Antagonist Losartan Losartan All-cause mortality All-cause mortality 1.0 25 Losartan Captopril 100 200 300 500 400 600 700 0.4 Follow-up (days) Probability of event The estimated average annual mortality rate was 11.7 % in the losartan group and 104 % in the captopril group. 0.3 0.2 Non CHARM-Alternative: CHARM-Alternative:Candesartan Candesartanin inHeart HeartFailure: Failure: 0.1

Assessment Assessmentof of Reduction Reductionin inMortality Mortalityand and Morbidity Morbidity Cardiovascular death or hospital admission for CHF Proportion with event (%) Mortality (%) 12 36 4909 1437 357 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364 Hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.67–089) p = 0.0004 0 1.0 30 Captopril, N: 4272 20 0 24 18 Months Valsartan, N: 30 10 2.0 Years after randomization 3.0 3.5 12 p=0.73 for the comparison between the valsartan-andcaptopril group and the captopril group Valsartan and captopril, N: 4464 6 p=0.98 for the comparison between the valsartan group and the captopril group No. at risk Placebo Candesartan 0 Valsartan and captopril Captopril tás i r o i r -infe 6 Relative risk 1.13 (95% CI: 0.99-128) p = 0.069 0 Valsartan 0.0 0 50 40 10 p = 0.16 Kaplan–Meier estimates of the rate of death from any cause 5 0 0 15 4007 2648 18 24 Months after randomization Pfeffer et

al. N Engl J Med 2003; 349: 1893-906 0.2 Pitt et al. Lancet 2000; 355: 1582-87 0.4 Granger et al. Lancet 2003; 362: 772–6 Probability of survival s á t i r o ri eVALIANT: e f f n n i i Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial VALIANT: Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial n n o o n n s s Ninc Ninc 0.6 Losartan Captopril 20 30 36 Dickstein et al. Lancet 2002; 360: 752–60 s á t i r o ri 0.8 Evidenciák Evidenci ák IV. ARB + ACEi kombináció mortalitási hatása Val-HeFT: Val-HeFT:Valsartan ValsartanHeart HeartFailure Failure Trial Trial VALIANT: VALIANT: Valsartan Valsartanin inAcute Acute Myocardial Myocardial Infarction InfarctionTrial Trial Kaplan–Meier analysis of the probability of survival* Kaplan–Meier estimates of the rate of death from any cause 0.4 Valsartan Valsartan and captopril Captopril 80 Placebo Valsartan 70 p = 0.80 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time since randomization (months) *Primary endpoint = all-cause

mortality CHARM-Added: CHARM-Added: Candesartan Candesartan in inHeart Heart Failure: Failure: Assessment Assessment of of Reduction Reductionin inMortality Mortalityand and Morbidity Morbidity Cardiovascular death or hospital admission for CHF Placebo Candesartan 40 30 20 Hazard ratio 0.85 (95% CI: 0.75–096) 10 p = 0.011 0 0 1.0 2.0 Years after randomization 3.0 3.5 McMurray et al. Lancet 2003; 362: 767–71 Proportion with event (%) 50 0.3 p=0.98 for the comparison between the valsartan group and the captopril group 0.2 p=0.73 for the comparison between the valsartan-andcaptopril group and the captopril group 0.1 0.0 6 12 Valsartan, N: 4909 0 4464 4272 Valsartan and captopril, N: 4885 4414 4265 3994 Captopril, N: 4909 4428 4241 4018 No. at risk 24 18 Months 4007 30 36 1437 357 2648 1435 382 2635 1432 364 2648 Pfeffer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1893-906 Probability of event 90 Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75

Probability of survival (%) 100 Ajánlás • Angiotenzin receptor blokkolók adása az ACE gátló kezelés alternatívájaként, elsősorban ACE inhibítor intolerancia esetén. • A konvencionális kezelés (diuretikum, ACE gátló, béta blokkoló) ellenére is fennmaradó panaszok esetén, ha a beteg nem hypotenziós és ha a vesefunkció nem károsodott jelentős fokban, a kezelés ARB-vel történő kiegészítése számításba vehető akkor, ha aldoszteron antagonista nem adható. • ACE-gátló és aldoszteron antagonista kezelés mellett az ARB rutinszerű alkalmazása kerülendő. ARB-t Milyen ARB -t alkalmazzunk? dózisban? Milyen d ózisban? Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis Candesartan 4-8 mg 32 mg Valsartan 2x40 mg 2x160 mg Hogyan alkalmazzuk az angiotenzin receptor blokkolókat? blokkolókat? • • • • Kezdjük alacsony dózissal Dózis duplázás két hetenként Törekedjünk a cél dózis elérésére DE! Egy kis ARB is jobb,

mint ARB nélkül hagyni az ACEi intoleráns beteget • Vérnyomás, KN, kreat, K+ kontroll • KN, kreat, K+ kontroll a gyógyszer bevezetése után 1-2 héttel, az utolsó dózis emelést követően 1-2 héttel Az angiotenzin receptor blokkoló blokkoló kezelés kezelés kapcsán kapcsán felmerülő felmerülő problémák problémák I. INTOLERANCIA • Hypotónia • Tünetementes • rendszerint nem igényel teendőt • Tüneteket okozó • Egyéb hypotonizáló szerek (Ca-antagonisták, diuretikumok, nitrátok, egyéb vazodilatátorok) dózisának csökkentése vagy elhagyása • Hypotónia okozta intolerancia • hydralazin+nitrát kombináció Az angiotenzin receptor blokkol blokkoló ó kezelés felmerülő kezelés kapcsán kapcsán felmer ülő problémák problémák II. INTOLERANCIA • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia • Enyhe fokban – törvényszerű • Kreat ≤ 266 μmol/l, K+ ≤ 5,5 mmol/l – elfogadható • Nefrotoxikus szerek és egyéb K

szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó • Kreat > 266 μmol/l – az ACEi dózisát meg kell felezni • Kreat > 310 μmol/l, K+ > 5,5 mmol/l – az ACEi-t el kell hagyni • Vesefunkció romlás, hyperkalaemia okozta intolerancia • hydralazin+nitrát kombináció Az angiotenzin receptor blokkol blokkoló ó kezelés kezelés kapcsán kapcsán felmerülő felmerülő problémák problémák III. Az ACEi + AldRA + ARB kombináció alkalmazása esetén a hyperkalaemia és a vese funkció romlás veszélye nagyon magas. Az ACEi + AldRA + ARB kombináció alkalmazása rutin szerűen nem javasolható. ACEi + AldRA vagy ACEi + ARB ? Direkt vazodilatátorok (hydralazin + nitrát) Evidenciák Evidenciák I. V-HeFT V-HeFT I:I:Vasodilator-Heart Vasodilator-Heart Failure Failure Trial Trial Cumulative all-cause mortality from the time of randomization in the three treatment groups Placebo (273) Prazosin (183) 0.6 Hydralazine-isosorbide dinitrate (186) 0.5

0.4 0.3 0.2 After 2 years (major endpoint specified in protocol): Risk reduction = 34% (95% CI: 4% to 54%) p < 0.028 0.1 0 0 6 12 18 24 Interval (months) 30 36 42 Cohn et al. N Engl J Med 1986; 314: 1547-52 Cumulative mortality rate 0.7 Evidenciák Evidenciák II. V-HeFT V-HeFT II: II: Vasodilator-Heart Vasodilator-Heart Failure Failure Trial Trial IIII Cumulative mortality 0.75 Enalapril 0.50 After 2 years (major endpoint specified in protocol): mortality reduction 28.2% (p= 0016) Overall (end of follow-up): mortality reduction 11.1% (p=0.08) 0.25 0 0 12 24 36 Months after randomization 48 60 Cohn et al. N Engl J Med 1991; 325: 303–10 Cumulative mortality Hydralazine-isosorbide dinitrate VHeFT II Mortality According to the Presence or Absence of Coronary Artery Disease and Initial New York Heart Association (NYHA) Class* Risk Hydralazine-Isosorbide Ratio Dinitrate (95% CI) No. dead/ Annual No dead/ Annual No. at risk mortality No at risk

mortality rate (%) rate (%) Coronary artery disease 0.74 (052-105) 12.6 75/193 10.7 55/184 No 0.87 (064-119) 14.3 78/208 14.1 77/219 Yes NYHA class 0.52 (018-149) 14.9 9/22 8.2 6/24 I 0.68 (047-098) 11.9 66/210 8.2 48/200 II 0.99 (072-135) 16.8 78/169 16.5 78/179 III or IV Enalapril * Annual mortality rates shown assume exponential survival. The risk risk ratios (and 95 percent confidence intervals[CI]) were calculated from coefficients from the lifelife-table regression; they represent the ratio of mortality in the enalapril enalapril group to that in the hydralazinehydralazine-isosorbide dinitrate group N Engl J Med 1991; 325:303-310. A-HeFT A-HeFT RR: 43% Ajánlás Aj ánlás ¾ ACE inhibítor és ARB kontraindikáció vagy intolerancia esetén hydralazin + nitrát kombináció alkalmazása szóba jön. ¾ ACE gátló, diuretikum, digitálisz és béta receptor blokkoló kezelés ellenére is fennálló NYHA III-IV funkcionális osztálynak megfelelő panaszok esetén a

kezelés hydralazin + nitrát kombinációval történő kiegészítése javasolt. evidenciákon Nem evidenci ákon alapuló kezelés alapul ó kezel és Diuretikumok A diuretikumok hatásmechanizmusa Thiazid diuretikumok Kacsdiuretikumok Aldoszteron antagonisták Kálium spóroló diuretikumok Diuretikumok • A diuretikumok képesek minden más szernél gyorsabb tüneti javulást eredményezni szívelégtelenségben. • A diuretikumok az egyetlen olyan gyógyszer csoport, amely a folyadék retenció megfelelő kontrolljára képes. önmagában • Diuretikumot sosem szabad alkalmazni a szívelégtelenség kezelésében. • A megfelelő diuretikum alkalmazás alapvető feltétele a többi szer sikeres alkalmazásának szívelégtelenségben. Ajánlás Aj ánlás ¾ Diuretikumokat kell alkalmazni folyadékretencióval járó szívelégtelenség valamennyi esetében, illetve a folyadék retenció visszatérésének megelőzésére. ¾ A diuretikumokat mindig

ACE-gátlókkal és béta receptor blokkolókkal együtt kell alkalmazni, monoterápia nem javasolt. Diuretikum • El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust • A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni • Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) • A diuretikus therápia újabb lehetőségei: • • • • Adenozin receptor antagonisták Vazopresszin antagonisták Nátriuretikus peptid analógok Veno-venosus ultrafiltráció Digitálisz Hatásmechanizmus Hatásmechanizmus ¾Gátolja a Na+/K+ ATP-áz enzim aktivitását ¾Myocytákban: növeli a cytoplazma Ca++ szintjét pozitív inotróp hatás ¾Vagus efferens rostjaiban érzékenyíti a baroreceptorokat csökkenti a szimpatikus idegrendszeri aktivitást ¾Vesében csökkenti a renin kiválasztást Evidenciák Evidenciák DIG: DIG: Digitalis Digitalis Investigation

InvestigationGroup GroupTrial Trial Mortality in the digoxin and placebo groups Placebo Digoxin 40 30 20 Risk ratio 0.99 (95% C: 0.91-107) p = 0.80 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Months No. at risk Placebo, N: 3.403 3.239 3.105 2.976 2.868 2.758 2.652 2.551 2.205 1.881 1.506 1.168 734 339 Digoxin, N: 3.397 3.269 3.144 3.019 2.882 2.759 2.644 2.531 2.184 1.840 1.475 1.156 737 335 The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33 Mortality from any cause (%) 50 Ajánlás Aj ánlás Digitálisz alkalmazása javasolt minden olyan esetben, amikor a standard ACE inhibítor, béta receptor blokkoló és diuretikum kezelés ellenére a beteg szívelégtelenségre jellemző tünetei fennmaradnak. Továbbá digitálisz alkalmazása javasolt magas kamra frekvenciával járó pitvarfibrilláció esetén, ha béta blokkoló nem alkalmazható, vagy ha a béta blokkoló hatása a kamra frekvencia csökkentésére

elégtelen. DIG post-hoc analízis 5554 beteg, 1687 SeDig szint méréssel, 3861 beteg placebo kezeléssel -31% -23% Ref.: Ali Ahmed et al, European Heart Journal (2006) 27, 178-186 Alkalmazott szerek, dózisok alkalmazott d ózisok ¾ Digoxin – 0,125 – 0,25 mg Anticoaguláns kezelés ¾ Stabil szívelégtelenségben a thromboembolia éves előfordulása: 1 - 3 %. ¾ Az anticoaguláns indukálta vérzés gyakorisága: 1 - 2,7 %. (Ennek 0,17 - 0,25 %-a fatalis) Befejeződött nagy vizsgálatok • WASH (warfarin, ASA, placebo) • WATCH (warfarin, ASA, clopidogrel) • Nem igazolták sem a warfarin, sem az ASA rutinszerű alkalmazásának indokoltságát. Folyamatban lévő vizsgálatok • WARCEF (warfarin vs. ASA) Ajánlás Ajánlás ¾ Az anticoaguláns kezelés rutinszerű alkalmazása nem jön szóba. ¾ Magas thromboembolia kockázat esetén előzetes thromboemboliás esemény, paroxismalis, vagy krónikus pitvarfibrilláció, bal kamra thrombus,

spontán echokontraszt, fülcse thrombus anticoaguláns kezelés javasolt. Antiarrhytmiás kezelés Antiarrhytmias kezelés kezelés ajánlás ajánlás ¾ Class I - NE!! ¾ Class II - Béta receptor blokkolók IGEN ¾ Class III - Amiodarone - ADHATÓ ¾ Class IV - Ca-antagonisták (csak hosszúhatású dihydropiridinek - antiarrhytmias hatás?) Pitvarfibrilláció Ritmus kontroll Cardioversio Sinus ritmus fenntartására Amiodarone Frekvencia kontroll Béta blokkoló Digitálisz Amiodarone Anticoaguláns kezelés AF-CHF vizsgálat 1376 beteg, NYHA II-IV, LVEF≤35% Eredmények: • Nem volt szignifikáns különbség • • • • • • • A cardiovascularis halálozásban A szívelégtelenség progressziójában A stroke előfordulásában Az összmortalitásban A hospitalizációban Az életminőségben A költségekben Ajánlás Ajánlás ¾ Antiarrhytmiás kezelés rutinszerű alkalmazása - a béta receptor blokkolók adásától eltekintve -

szívelégtelenségben nem javasolt. ¾ Pitvarfibrillációban populációs szinten nincs különbség a ritmus kontroll és a frekvencia kontroll között ¾ Malignus ritmuszavarok – primer, secunder prevencióban - ICD Ajánlás Ajánlás ¾ Antiarrhytmiás kezelés rutinszerű alkalmazása - a béta receptor blokkolók adásától eltekintve - szívelégtelenségben nem javasolt. ¾ Pitvarfibrillációban populációs szinten nincs különbség a ritmus kontroll és a frekvencia kontroll között ¾ Malignus ritmuszavarok – primer, secunder prevencióban - ICD Köszönöm a figyelmet