Egészségügy | Reumatológia » Tumor Immunológia

TUMOR IMMUNOLÓGIA Tumor immunogenitás indirekt bizonyítékai • Immunhiányos állapotokban gyakoribb a tumor • Spontán regresszió, ha a primer daganatot eltávolítják • Metastasis sokszor későn jelenik meg- protektiv immunfunkció? • Tumort infiltráló sejtek jelenléte – kedvezőbb prognózis • Összefüggés HLA típusok- malignus kórkép pl. Hodgkin kór, nasopharingealis cc. TUMOR ANTIGÉNEK PREZENTÁLÁSA TUMORRAL SZEMBENI VÉDEKEZÉST MEGHATÁROZZA: A daganat hordoz-e antigéneket( epitópokat) effektor választ indukál- ami a szervezetet védi vagy a tumort tolerálja A daganat- komplett antigén készlet többirányú effektor válasz Eredmény: daganat túlélése ami A tumor-antigének prezentálása Van-e daganat Ag (epitóp)? Lesz- effektív immunválasz? 1. Daganatsejt + MHC-I CD8+ Citotoxikus T sejt daganat elpusztul 2. CD4+ T sejt Tumor Ag - APC-MHC-II CD4+Th önmagában is pusztítja a tumorsejtet - citokint termel - B sejt

aktiváció – AT termelés - Mo- NK aktiváció - Specifikus memóriával bíró T sejt- védekezés- terápia APC = főleg dendritikus APC (CD40) CD4+Th CD40L- CD40 Adhéziós molekula- ICAM CD80-CD86 CTL aktiváció és a proliferáció MIÉRT FONTOS A CD4+ T HELPER SEJT? CD8+ T citotoxicitás függ: CD4+ T SEJT TÁMOGATÁSTÓL CD4+ T SEJT -Th1 citokint termel (IL-2, GM-CSF) -B sejt aktiváció- ellenanyag termelés -Mo-NK aktivitás -specifikus memóriával bíró T sejt védekezést indítanak be -CD4+ T sejt és a CD8+T sejt közelség fontos CD4+T sejten CD40 L- APC sejt- CD40 R nő az adhéziós molekula expresszió CD80- CD86 expresszió Effector immunológiai védekezési mechanizmusok Citotoxikus T lymphocyták (CTL) CD4+ T sejt NK FcR killer sejt Mo, Ma, B sejt által termelt ellenanyagok IMMUNRENDSZER IMMUNLÓGIAI TERMÉSZETŰ VÉDEKEZÉSI LEHETŐSÉGEI Név Specificitás Citotoxikus T sejt (TCTL-CD8+) igen Késői típusú hypersensitivitás (DTH,

CD4+T) igen NK sejtek (CD16+, CD56, Citokin kötő R-IL-2R, IL-15, IL-18) nem NKT (NK fenotípus+ T sejtmarker – TCR, CD3+ nem LAK IL-2, IL-12 aktiválják az NK sejtet daganatterápiában citokineket alkalmaztak in vivotoxikus hatás és kevés siker Antitest dependens killer sejt (ADCC, FcR) igen Tumort infiltráló limfociták (TIL) kevert Aktivált Ma nem Humoralis (antitestes) mechanizmus igen IMMUNTERÁPIA Coley Str. Erysipelas szűrlet tumorba- necrosis Aktív a daganatos beteg immunreaktivitását fokozzuk specifikus és nem specifikus védekező mechanizmus kiépítése Passzív daganatos betegbe -humorális antitestet vagy -sejtes elemeket visszük be ( adoptív immunterápia) 1. Adoptív immunterápia I (T sejttel átvihető hiperszenzitivitás) LAK sejt TIL sejt in vitro IL-2 stimulálás után visszajuttatva (melanoma, veserák) hatás: 15-20 % Adoptív immunterápia II LAK sejt, TIL sejt + in vivo IL-2 bejuttatása a szervezetbe Hátrány:

-LAK sejt nem vándorolt a daganatszövetbe -TIL sejteket nem lehetett in vitro aktiválni- kostimulátor hiánya miatt -Nem volt elég T sejt -Szövődmény: citokin release, capillaris permeábilitás fokozódás, plasma leak sy, agy- tüdő oedema Profilaktikusan jobb mint a kialakult lymphomában Adoptív immunterápia specifikus citotox T lymphocytákkal Cél: daganat Ag-el szembeni spec. T lymphocyta bevitel Allograft transzplantáció után- EBV vírus bejutEBV asszociált lymphoma alakulhat ki, és a donor T sejtek specifikus EBV érzékeny CTL-t hordoznakszaporítják, és bejuttatják a recipiensbe Profilaktikusan jobb, mint a már kialakult lymphomában 2. Őssejt transzplantáció Cél: A/ Daganatellenes kemoterápia okozta csontvelő-elégtelenség megszüntetése őssejt: csv perifériás őssejt pool idegen allograft vagy autograft B/ Hematológiai daganatok (leukémiák) esetében graft csv T sejtek, ill. a perifériás T sejtek megtámadják a szöveti

antigéneket, de a leukémiás sejteket is. Így GVH mellett GV leukémiával is számolni lehet- és kedvező lehet a daganattal szembeni védekezésre. 3. Hő shock fehérjék A daganatokból kivont hsp-el protektiv immunitást lehet indukálni (hsp70, hsp90, és grp94/pg96 fehérjék) daganatos állatban Daganatból izolált gp96 egerekben memóriával bíró T sejt választ vált ki. 4. Epstein-Barr vírus (EB-V) asszociált daganatok és immunterápia EBV- asszociált tumorok: immunoblastos lymphomák Nasopharingealis cc Hodgkin kór EB-V B sejteket transzformál Védelmet a T sejtek nyújtanak a gazdaszervezetnek (CD8+ T citotox sejtek) Th: A megfelelő vírus epitópokkal szembeni vaccinálás pl. vírus membrán Ag gp bevitel -- vírus neutralizáló ellenanyag termelődik fokozódik a CTL válasz IMMUNTERÁPIA 5. HUMORÁLIS ANTITESTES VÉDEKEZÉS A DAGANATOKKAL SZEMBEN Mab előállíthatók a daganatok különböző antigénjei ellen Human rMAB a tumor AG-hez

kötődik (jelzés- izotóp, festék) 1. Kötődve elpusztítja a daganatot 2. Toxikus hatás (I131, Y40) immunotoxinok Hatás: ADCC, Komplement aktiváció, R-hoz kötődve- apoptózis B sejtes hemoblastózisban humán MAB van : CD19, CD20, CD22, CD37, HLA-DR, CD52 6. Bispecifikus antitestek a daganatok ellen Effektor sejt Bispecifikus AT Perforin, granzym, citokin, Daganat sejt elpusztul FasL Ovarium, emlő cc Anti-CD-20 antitest (Aa Rituximab, non H-lmyphoma- dózis: 375 mg/m2 7. Daganatellenes vaccináció Milyen formában áll rendelkezésre tumor asszociált antigén ill peptid epitóp Peptid kell, ami hordozza a tumor epitópot. Cél: a tumoros beteg Tc sejtjei aktiválódjanak- 4-5 alkalom hetente 7/1. T citotox Sejt aktiváció növelése IL-2-vel A T citotox. prekurzor sejtek felszaporodnak 7/2. Peptid epitop keverékek ( a tumorsejtek heterogén Ag strukturákat hordoznak) 7/3. DNS alapú vaccináció A tumor Ag-t kódoló gént plazmidba viszik be----fokozódik

a tumor Ag termelés Sejtes és humorális effektor mechanizmus 7/4. Sejtes alapú vaccinálás – ha nem ismert a tumor asszociált peptid Ag, irradiált vagy lizált élettelen tumorsejt Ag-el vaccinálás 7/5 DC vaccinálás Tumoros perif vér MNC + (GM-CSF +IL-4) ----- DC sejt differenciálódik aktiválódik szaporodik + autológ tumor sejt (CD8+T , CD4+ T sejt) vaccinálás Cél: specifikus és tartós citotoxikus T sejt aktiváció Tumor antigének I. Differenciálódási antigének: MART-1 / Melan A, tyrosinase gp 100; Tumorspecifikus, több sejtvonalat reprezentáló antigének: MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1, GAGE-2, BAGE Onkogének és tumor Szuppresszor gének: RAS, p53, HER-2/neu Virális antigének: HPV-E6/7 Egyedi mutált gén produktumok: CDK4 Tumor antigének II. Virális antigének: Nem mutált saját antigének: Mutált antigének: HPVE6-E7 EBIVA-1 Hepatitis-B Hepatitis-C CEA PSA PSA MAGE BAGE GAGE MELAN-A/MART-1 Tyrosinase RAGE MVM-1 -Catenin

ESO-1 CASP-8 ras-p21 p53 p210 (bar/ahl) Cervix cc Hodgkin-kór Hepatoma Gastrointestinális Tüdő-emlő Prostata Melanoma Melanoma Melanoma Vese Melanoma Fej, nyak Adeno cc Adeno cc CML Milyen tulajdonságoknak kellene megfelelnie egy ideális tumor-markernek? • Magas specificitással kellene, hogy rendelkezzen, jóindulatú elváltozásokban, egészségesekben ne legyen jelen zavaró koncentrációban • Nagyfokú érzékenységet, szenzitivitást mutasson, már a korai stádiumban is kimutatható legyen. • Szerv-specifikus legyen. • Mutasson összefüggést a daganat tömegével, annak stádiumával. • Mutasson összefüggést a daganat progressziójával. • Megbízható prediktív értéke legyen. Az ismert tumor-markerek a specificitást és a szenzitivitást illetően nem érik el a 100%-ot. Gyakorlatban is alkalmazott tumor markerek Marker Diagnózis Szűrés Követés  Prognózis CEA Carcinoembrionális Antigen C-sejt C-sejt Emlő, Colon,

Tüdő, C-sejt Colon AFP Alpha-Fetoprotein Máj Máj CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9 Hasnyálmirigy Hasnyálmirigy, epeutak CA 15-3 Cancer-antigen 15-3 Emlő CA 125 Cancer-Antigen 125 Petefészek PSA Prostata Specific Antigen Prostata Prostata NSE Neuron-Specific Enolase Tüdő-kissejtes Tüdő-kissejtes Neuroendokrin SCC Sqamosus Cell Carcinoma Cervix, Nyelőcső Calcitonin C-sejt HCG Human Chorio Gonadothropin Trophoblast C-sejt C-sejt C-sejt Throphoblast Trophoblast TPA Tissue Polypeptide Antigen Hólyag HTG Human Thyroglobulin Pajzsmirigy CA 72-4 Gyomor-Petefészek 2 microglobulin Myeloma multiplex Myeloma multiplex