Betekintés: Monolokuszosan öröklődő jellegek

Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!




Monolokuszosan öröklődő
jellegek



Öröklődési típusok
• egy génes (monolokuszos)
– autoszomális
– nemi kromoszómákhoz (X-hez vagy Y-hoz) kötött
– nem által befolyásolt (kopaszság) – nemre korlátozott
(hydrometrocolpos)

– anyai öröklődésű (mitokondriális)
– anyai hatású (az anya genotípusa határozza meg az utód
fenotípusát, embrionális fejlődés során hatnak)

• több génes
– poligénes
– multifaktoriális
– génkölcsönhatás



Monolokuszos jellegek
• legalább két alléllal (alternatív változattal)
rendelkeznek (domináns – recesszív,
intermedier vagy kodomináns)
– ha több allél is kialakíthatja a fenotípust, akkor
multiplex alléliáról beszélünk
• ß-globin mutációi

– ha a változatok gyakorisága >1%, akkor
polimorf lokuszról illetve polimorfizmusról
beszélünk



Génhibák hatása
• Egy génhiba – egy mutáns fenotípus
– ha a hibás génváltozat (allél) elnyomja az
egészséges allél hatását, akkor dominánsan
nyilvánul meg és öröklődik
• receptorok, szerkezeti és carrier fehérjék mutációi

– ha a hibás allél csak akkor fejti ki hatását, ha nincs
mellette egészséges kópia, akkor recesszíven
nyilvánul meg és öröklődik
• enzimek defektusai

• Egy gén mutációja szerteágazó → pleiotróp
hatással is járhat
– embrionális fejlődést irányító gének (minél korábbi
periódusban aktív a gén, annál szerteágazóbb
következmények)
– juvenilis diabetes (magas vérnyomás, vese
károsodás, vakság, trombózis)



Egy fenotípust eredményezhet:
• más – más gén mutációja → genetikai
heterogenitás
– véralvadási zavar
• hemofilia A (VIII-as faktor) és B (IX-es faktor)

– süketség
– ichtyosis (van X-hez kötött és autoszómális formája is)

• több gén kölcsönhatása
• környezeti hatás → fenokópia
– teratogén szerek vagy méhen belüli fertőzések miatt
kialakuló fejlődési rendellenességek (fókakezűség
thalidomide, süketség és vakság rubeola miatt)
– napi 5 tojás 10 évig + mozgásszegény életmód: magas
koleszterinszint, érelmeszesedés



Változó penetrancia és expresszivitás

Feladat:
A képen egy alomból származó kutyakölyköket látunk.
Mi a testszín különbözőségének az oka: a sötét szín
inkomplett penetranciája, vagy eltérő expresszivitása?





Autoszomális domináns
öröklésmenet
• Heterozigóták és homozigóták egyaránt érintettek.
(Homozigóta formában a jelleg sokkal súlyosabb, akár letális is lehet.)

• A tulajdonság megjelenik minden generációban.
• Férfiak és nők azonos valószínűséggel érintettek.
• Az érintett egyed legalább egyik szülője beteg
(kivéve az új mutáció okozta eseteket).

• Bármely nemű beteg (Aa) utódai 50%-os eséllyel
nemüktől függetlenül betegek lesznek.
• A beteg egészséges utódainak gyermekei
egészségesek lesznek /„egyszer ép,mindig ép”/
(nem számítva az új mutációt és csökkent penetranciát)

• Gyakori a variábilis expresszió és penetrancia



Autoszomális domináns
családfa



Látszólag egészséges szülőnek
lehet beteg gyermeke, ha
• Új mutáció következett be a szülő egyetlen
ivarsejtjében. Az életkor előrehaladtával egyre
nagyobb valószínűséggel bekövetkezhet.
(pl. Marfan-syndroma esetén, relatíve idősebb apánál)

• Csökkent penetrancia: nem minden hordozó
egyedben manifesztálódik a domináns
fenotípus/betegség.
• Változó expresszivitás: a betegség enyhébb vagy
súlyosabb formában jelenhet meg.
(pl.Marfan-szindróma, Brachydactylia)



Autoszomális dominánsan öröklődő
betegségekre példák
• Achondroplasztikus
törpeség
• Marfan-szindróma
• Familiáris
hiperkoleszterinémia
• Huntington-chorea
• Brachydactylia
• Neurofibromatosis
• Köröm-patella szindróma
• Alzheimer-kór
• Crouzon-betegség
• stb.

• Kb. 2200 ismert dominánsan
öröklődő jelleg
• Átlagos gyakoriság 0.1-3/1000
szülés
• Gyakran érintett
szerv/szervrendszerek:
• csontváz
• idegrendszer



Achondroplasia
4p16.3

Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


/>Gyakoriság 1:25000
ƒ FGFR3 gén mutációja
(fibroblast-growth
factor receptor 3)
ƒ Homozigóta formában
letális
ƒ A csöves csontok
hossznövekedése károsodik
ƒ Kéz és láb érintettség
ƒ Magas homlok, középső arc
gyengén fejlett



Arachnodactylia - Marfan szindróma
Tünetek

ƒ mutáció a fibrillin-1 génben (15 kr)
ƒ csontok és izületek érintettsége
ƒ hosszú sovány végtagok és ujjak
(pókujjak)
ƒ csontdeformitások (szegycsont, gerinc)
ƒ testmagasság
ƒ hiperflexibilitás, laza ízületek, gyengébb
kötőszövet



Marfan szindróma - Tünetek

Szem és látás

ƒ myopia (rövidlátás)
ƒ szemtengely hosszú
ƒ lencse abnormális helyzetű
Szív és keringés

ƒ szívbillentyű prolapszus (előesés)

ƒ aorta aneurizma (tágulat)
ƒ alacsony vérnyomás



A Marfan szindrómát változó
expresszivitás jellemzi:
hosszú sovány végtagok és ujjak
(pókujjak), csontdeformitások
(szegycsont, gerinc), laza ízületek
billentyű problémák, aortatágulat
szemlencsefejlődés zavarai, rövidlátás



Ehnaton

Marfan szindrómások voltak?
Tutankhamon fáraó

fáraó

Skóciai Mária királynő

Abraham Lincoln



Familiáris
hypercholesterinaemia
Vezető klinkai tünetek:
• szív-érrendszeri betegségek korai
előfordulása
• szívinfarktus,
• agyi és perifériás érbetegségek
• xanthoma (koleszterolban gazdag sárga
lerakódások inakban és máshol)
• szemtünetek (xanthelasma palpebrarum,
arcus corneae)

Joseph Goldstein, Michael Brown
(Nobel díj 1985)



Familiáris
hypercholesterinaemia
LDL életidő
Egészséges: 2.5 nap
FH: 4.5 nap

Fokozott szérum LDL-szint
Okai:
• LDL-receptor mutáció
• Heterozygóta: 1:500-1000
• Homozygóta: 1:1.000.000

• ApoB defektus

19p13.119p13.1-13.3

LDL





Huntington chorea
ƒ A betegség 35-44 éves kor
között kezdődik és letális
ƒ Motoros, kognitív és pszichiátriai
tünetek együttese



Változó
expresszivitás →
részleges vagy teljes
ujjperchiány, néha
az érintettség csak
röntgen vizsgálattal
látható.
1: 1.000.000 a
gyakorisága
Európában.
Az ilyen ritka
domináns
tulajdonságok
esetén minden
érintett személyt
heterozigótának
tekintenek.

Brachydactylia



Neurofibromatózis
ƒ A betegséget az idegrostokat körülvevő kötőszöveti sejtek
(Schwann-sejtek) túlburjánzása okozza.
ƒ Két formája van, az I-es típusú Neurofibromatózis (vagy
Von Recklinghausen betegség, a 17 kr-án lévő
neurofibromin-1 gén mutáns), illetve a II-es típusú
Neurofibromatózis (a 22 kr-án lévő neurofibromin-2 gén
mutáns). Az előbbi előfordulási gyakorisága 1:4000, az
utóbbié 1:40000. De hat másik, sokkal ritkább formája is
ismert.

NF2
ƒ A nyolcadik agyideg vesztibularis (hallóidegi) részének
schwannomája
ƒ Tünetek: hallásromlás, egyensúlyzavar, látászavar,
esetlegesen igen ritka bőrelváltozások (café au lait)
illetőleg apró bőralatti neurofibromák



Neurofibromatózis
NF1
ƒ cutan (vagy subcutan) elhelyezkedésű 2-3 mm átmérőjű
bőrszínű vagy barnásvörös puha tapintású daganatok
jelennek meg (módosult Schwann-sejtekből és
fibromákból álló lipoma tumorok). Számuk súlyos
eseteknél meghaladhatja a százat. Emellett mélyebben
ülő fájdalmas csomók is láthatók.
ƒ 2 vagy több neurofibroma)
ƒ kültakarón 6 vagy több café au lait macula
ƒ szeplők jelenléte a hónaljban vagy a lágyék tájékon
ƒ opticus glioma
ƒ az íriszben 2 vagy több hamartoma (Lisch-csomó)
ƒ csont elváltozások (corticalis dysplasia, scoliosis, csöves
csontokban cystás felritkulások )



Köröm-patella szindróma

körömelszíneződés, deformitás vagy
hiány, ujjdeformitások
térdkalács (könyök) deformitás, patella
hiánya vagy deformitása, dislocatio-ja
esetenként az izmok is rendellenesek

beteg

normál



Autoszomális recesszív
öröklésmenet
• A mendeli öröklődést mutató betegségek döntő
többsége ilyen.
• Csak a homozigóták érintettek, a hetero
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


zigóták
csak hordozók.
• Beteg utód legtöbbször egészséges heterozigóta
szülőktől származik (25% eséllyel).
• Egy ritka recesszív tulajdonság megjelenése
gyakran rokonházasság következménye.
• Két beteg szülőnek nem lehet egészséges
gyermeke.
• Gyakran enzimdefektus az ok.



Autoszomális recesszív családfa



Autoszomális recesszív jellegekre
példák
• sarlósejtes
vérszegénység
• cisztikus fibrózis
• Tay-Sachs betegség







• 1700 ismert emberi
recesszív jelleg
• Több mint 15% enzim-hiba enzimopathia (ld. fenilalanin
hidroxiláz, hexóz aminidáz)
• Multiplex allélizmus – a
jelleg kialakulásáért egy
adott gén számos mutációja
lehet felelős

fenilketonúria
alkaptonúria
– Pl. Hemoglobin mutációk
albinizmus
galaktozémia
• Komplex heterozigóta – aki
egy adott gén két eltérő,
familiáris mediterrán láz
mutáns allélját hordozza
stb
– Pl. Cisztás fibrózis – 850
különböző mutációt írtak le



Sarlósejtes anémia

ƒ Hemoglobinopátia
ƒ HBB gén – 11 krsz.
ƒ ß-globin lánc mutációja
ƒ HbS variáns



Hemoglobin szerkezeti változása

HbA

HbS



A HbS rendellenes szerkezete
miatt:
ƒ A vvt.-ek membránja sérül
ƒ Periférián, (vese/lép) nagy
számban eliminálódnak
ƒ O2 szállítás zavart
ƒ Alacsony O2 parciális nyomás
esetén:
Genotípus: HbS/HbA
Fenotípus: beteg!
ƒ tehát az öröklésmenet inkább
kodomináns



ß-Thalasszémia
(thalassa = tenger)
ƒ hemoglobin ß lánc mutációi
ƒ vvt. rövid élettartam
ƒ O2 szállító kapacitás csökken



Malária terjedése

Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax



Heterozigóták szelekciós előnye:

Sarlósejtes anémia

Malária
DE:
a környezet változásával
az arány is csökken.
Pl. Cipruson a thalasszémia
gyakorisága csökken



Cisztikus fibrózis

• A leggyakoribb AR-en öröklődő kórkép
(1:2500)
• Az egyik leggyakoribb letális genetikai
betegség kaukázusi populációkban .
• Egy klorid csatorna mutációja a betegség
közvetlen oka.
• Külső elválasztású mirígyek csökkent Cl¯ és
Na+ visszaszívása miatt sűrű váladék tömíti el
a kivezetőnyílásokat
– vezető tünete a tubuláris szerkezető szervek
elzáródása; érintett szervek: tüdő (elégtelen
légzés), hasnyálmirigy (sok emésztettlen zsír
ürül a széklettel), ivarszervek (sterilitás),
májzsugor
– süketség
– verejték magas ionkoncentrációja
– növekedésbeni elmaradás



Szelekciós előny:
Kolera (nagy Clveszteséggel járó
betegség) esetén
Aa heterozigóták
(aa – CF beteg,
AA – kolera beteg,
Aa CF – nem
veszít Cl- ionokat)



Tay-Sachs betegség
ƒ GM2 gangliozid lebontási zavara
ƒ HEXA gén
ƒ ß-hexózaminidáz A enzim érintett
(idegsejtek lizoszómái)
ƒ Idegrendszeri érintettség:
- paralízis
- demencia
- vakság
- korai halál
Hordozók gyakorisága: 1:300
Askenázi zsidó populációban: 1:30

GM2 gangliozid
lerakódások agyban (LM és TEM)



Tay-Sachs betegség
Környezeti hatás:
Galíciában - összezárva,
rossz higiénés viszonyok
között éltek
- TBC miatti magas
halálozás – AA
homozigóták
- Tay-Sachs miatti
halálozás – aa
homozigóták
Aa heterozigóták –
reprodukciós előnnyel
bírtak



Fenilketonuria (PKU)
• a fenilalanin-hidroxiláz (PAH)
enzim hiánya az oka.
• A vérplazmában nagyon
magas a Phe koncentrációja.
• Keletkező fenil-piroszőlősav
gátolja az idegrendszer
fejlődését → Súlyos mentális
retardáció (az IQ 50 alatti)
• Világos bőr és hajszín.
• Szűrés a születés (szoptatás)
után
• Diéta! (csak az 1. típusban
hatásos)



PKU szűrés:
• Szoptatott,5-6 napos
csecsemő sarkából
szűrőpapírra vércsepp
Guthrie -teszt: (régen)
Fenilalanin igényes
baktérium tenyészet
csak a beteg vérminta
körül nő jobban.
Gázkromatográfia (ma)



Hiperfenil
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


alaninémiák
• 1.típusú (klasszikus)
PKU: fenilalaninhidroxiláz (PAH) enzim
hiánya

Nem segít a diéta,
ha van PAH, de

+

H3N COO–
CH

+

H3N COO–
CH

CH2

Phe
O

H

CH2

O2

H2O OH
O

Phe-hidroxiláz

H H

Tyr
H H

N
N
• 2 .típusú PKU: nincs
HN
C C CH
HN
C C CH
H
OH OH
redukált koenzime (a
OH OH
N
N
N
HN
N
N
dihidrobiopterin-reduktáz H
H
H
enzim hiánya miatt.)
tetrahidrobiopterin
dihidrobiopterin
• 3. típusú PKU: nincs
NADP
NADPH+H
NADP
koenzime (a
dihidrobiopterindihidrofolátreduktáz
dihidrobiopterin-szintetáz reduktáz NADPH+H
hiánya miatt → a
O
H H
N
szerotonin és dopamin
HN
C C CH
neurotranszmitterek
H
OH OH
N
N
N
bioszintézise is kóros.)
H
H
3

3

+

+

+

3

inaktív 7,8-dihidrobiopterin

+



Az albinizmus és
öröklődésmenete



A tejcukor bontása

a ld
óz

galaktokináz →
szürkehályog

laktáz → laktóz
intolerancia

red
ukt
áz
alte
galaktitol
rna
t
útv
szürkehályogot
ona ív
l
ez okozza

→ galaktozémia
→ galaktozémia

aldóz reduktáz



Galaktitol

1
2
3

+ glükóz → laktóz
vagy
glikolipidek,
glikoproteinek
része



Galaktozémia = galaktóz a vérben
• A hiba a laktóz hasítása után következik be,
amikor a galaktóz–1-foszfát az uridin-difoszfát
glükózzal (UDP-glükóz) nem alakul át glükóz-1foszfáttá és uridin-galaktózzá (UDP-galaktóz),
mert hiányzik az átalakulásért felelős enzim, a
galaktóz-1-foszfát-uridil transzferáz.
transzferáz
• A galaktóz-1-foszfát ezért akkumulálódik a
sejtekben, mely nemcsak inhibiálja a
szénhidrát-anyagcsere enzimeit és ATP
depléciót okoz, hanem károsodást idéz elő a
májban és a központi idegrendszerben is.
• Az ilyen betegségben szenvedő csecsemő
hamarosan visszautasítja az ételt és beteg lesz.
Ezt rövidesen követi a sárgaság, a májcirrózis, a
fejlődésben való visszamaradottság és a
visszafordíthatatlan mentális leépülés.



Familiáris mediterrán láz



X-hez kötött recesszív
öröklésmenet
• Apa sosem örökíti át fiára.
• Ha ritka a recesszív allél sokkal több az érintett férfi.
• Heterozigóta nők a betegség enyhe jeleit mutathatják (pl. hemofília A).
• Hordozó nő és egészséges férfi utódai közt a lányok
50 %-a hordozó, fiúk 50%-a beteg.
• Beteg férfi gyermekei-ha a felesége nem heterozigótanem lehetnek betegek, de lányai mindig heterozigóták.
• Beteg (homozigóta) nő beteg férfi és hordozó v. beteg
nő házasságából születhet.



X kromoszómához kötött recesszív
öröklődés családfája

XaY ⇒ hemizigóta
XaXA ⇒ heterozigóta
carrier, konduktor



X-hez kötött recesszív öröklődésű
kórképekre példák
• Duchenne-féle izomsorvadás
• Becker-féle izomsorvadás
• Deuteraomalia (zöld színtévesztés), deuteranopia (zöld
színvakság)
• Protanomalia (vörös színtévesztés), protanopia (vörös
színvakság)
• Hemofília A (VIII. alvadási faktor hiány)
• Hemofília B (IX. alvadási faktor hiány)
• Fragilis X betegség (nem tökéletesen recesszív)
• Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány
• Lesch-Nyhan szindróma (HGPRT enzim hiánya)
• Ichtyosis (szteroid-szulfatáz hiány)
• Testicularis feminizáció (androgén receptor hiba)
• stb.



Duchenne-féle izomdisztrófia
• Disztrofin fehérjét kódoló (eddig ismert legnagyobb) gén
mutációjának a következménye.
• Születési gyakoriság: 1:3600 fiúknál,1/3-a új mutáció!
• Izomszövet fokozatos
gyengülése, sorvadása.
– megvastagodott lábikra
– kötő- és zsírszövet
felszaporodása
– kacsázó járás,
görnyedt testtartás,
• 9-10 évesen
járásképtelen,
szívműködési zavarok,
• rekeszizom érintettsége
miatt légzési elégtelenség)

http://www.d.umn.edu/~mharvey/th1501color
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


.html



A színlátás
teóriája

pálcikák

csapok

tritan

deutan

protan

X kromoszómán



http://www.geocities.com/alfredo_71/vidaurri_5.html

Ishihara teszt
normál protanomal deuteranomal
8

3

3

15

17

17

26

6

2

nincs

45

45

protanomal: a pigment abszorpciós spektruma eltolódott a rövidebb, zöld pigmentre
jellemző hullámhossz tartomány felé (sárga helyett vöröses fényt kever ki
anomaloszkóppal vörös és zöld fényből)
deuteranomal: a pigment abszorpciós spektruma eltolódott a hosszabb, vörös
pigmentre jellemző hullámhossz tartomány felé (sárga helyett zöldest kever ki)
protanop : nincs vörös érzékeny pigment (vörös-zöld-sárga szín összekeverése, csak
kéket, sárgát, fehéret, feketét lát)
deuteranop: nincs zöld érzékeny pigment (mint a protanop)



Ahogy a
színtévesztők látják

http://www.hesperian.co.uk/ia/ia_colourblind.asp

normál
protanomal

deuteranomal

normál

színtévesztő

dichromat
(„két” színt
látók)

trichromat
(„három”
színt látók)









Fragilis X



Although the exact role of the FMR1 gene is not completely understood, it is
known that it plays an important part in the development of the brain through the
production of a specific protein. When this gene is shut off, the protein is not
produced and cognitive function is affected. Connective tissue throughout the
body is also affected, causing increased frequencies of double-jointedness, flat
feet, heart problems, and ear infections.



X kromoszómához kötött domináns
öröklődés
• Ritka az így öröklődő betegség (pl. Dvitamin rezisztens angolkór = hipofoszfatémia,
Amelogenesis imperfecta, Fragilis X-szindróma)

• Hemizigótáknál gyakran in utero letális.
• Új mutáció lehetőségével számolni kell.



D-vitamin rezisztens
angolkór (Hipofoszfatémia)

X-hez kötött domináns öröklődésmenet



Amelogenesis imperfecta



Y-hoz kötött öröklődés
XY-

• csak apáról fiúra öröklődik
• sohasem örökíti lányára
• Szőrös fül
• Ujjak közötti redő
• 12E7 sejtfelszíni
antigén





Extrakromoszómális öröklődés
Anyai öröklődés

elektrontranszport
(légzési) lánc



Extrakromoszómális öröklődés

• MERRF szindróma (tRNSLys)
normál mitokondrium hiányában
letális, jelenlétében a tünetek:
süketség, fáradtság, epilepszia,
akaratlan mozgás, agyvérzés,
kristályzárványok

• mitokondriális myopathia
izomgyengeség, izomsorvadás

• Leber-féle örökletes opticus
neuropathia (ATP-szintetáz)
vakság



Extrakromoszómális öröklődés heteroplazmia
kevés mutáns mitokondrium,
akár teljesen tünetmentes is
lehet

sok mutáns mitokondrium,
súlyos tüneteket mutat

közepes számú mutáns
mitokondrium, tüneteket
mutat