Egészségügy | Betegségek » Ismert mutációra visszavezethető betegségek

Ismert mutációra visszavezethető betegségek  Huntington chorea          AD (CAG)n repeat funkciónyeréses mutáció  huntingtin fehérje eredeti funkciója még ismeretlen apai csíravonalban van a mutáció 40-50 éves korban jelentkezik vitus tánc teljes idegrendszeri leépülés 1-2 éven belül letális populációgenetikai alapitói elv  Venezuela  Familiáris hypercholesterinaemia              AD 1 : 500 homozigóta 5-30 éves koráig élhet heterozigóta kb. 50 éves korban hal meg emelkedett SeLDL arteriosclerosis articulopathia a lerakódott koleszterinszármazékok miatt LDL-receptor hiba  receptor mediált endocitózis gátolt 19 p-re lokalizálható multiplex allélizmus figyelhető meg  100-nál több mutáns allélt ismerünk leggyakoribb oka a 19p9.408 szubsztitúciós pontmutációja: CTA  CTG PCR-rel szűrhető populációgenetikai alapítói elv  dél-afrikai búrok

 Achondroplasia     AD aránytalan törpeség normális mentális képesség FGF-receptor hibája  Marfan-syndroma      AD arachnodactylia fibrillin hiba laza ízületek, tágult aorta magas termet  Waardenburg-syndroma     AD süketség homloktájéki fehér hajtincs egyedfejlődést szabályozó gén mutációja  Osteogenesis imoerfecta       AD különböző kollagén-gének mutációja olykor letális törékeny csontok, sötét elszíneződött sclera, süketség pleiotrópia változékony expresszivitás  Fenilketonuria (PKU)          AR enzimopathia  Phe-hidroxiláz mutációja Phe  Tir átalakulás zavart szenved fenilalanin-piruvát halmozódik fel  KIR bántalom, szellemi leépülés Phe-szegény diéta alacsony tirozin szint miatt világos pigmentáció (melanin és DOPA-szintézis zavart) leggyakrabban Arg-Tri csere áll a háttérben multiplex allélizmus

újszülötek kötelező PKU szűrése  Cisztás fibrosis (CF)            AR sűrű viscosus váladék tüdő, pancreas, belek verejték megváltozott iontartalma férfiak sterilek kb. 30 éves korban halált okoz nyákoldás, atb-th, tüdőtransplantatio CFTR-betegsége  Cl--csatorna leggyakrabban Phe-kiesés a fehérje ATP-kötő helyén multiplex allélizmus heterozigóta szelekciós előny  kolera  Sarlósejtes anaemia         AR Hb β-láncán a 6. pozícióban Glu helyett Val (GAG  GTG) pontmutáció HbS intracellulárisan fibrózus 14 szálas szuperhélixet alkot sejtalakot megnyújtja kapilláris occlusio (mikroembolisatio) • ischaemia • fertőzésekre fogékony • szervkárosodás • haemolizís pleitrópia heterozigóta szelekciós előny  malária  Talassaemia         AR Hb-betegség (α, β) chr. anaemia perifériás ischaemia extramedullaris haemopoesis

többféle mutáció is lehetséges • deléció • splicing hiba • frame-shift nagy variációs mintázat jellemzi heterozigóta szelekciós előny  malária  Fragilis X-syndroma        XD változó penetrancia Xq27.3 fokozott törékenység (CGG)n repeat ffi szellemi fogyatékosság döntő többségében ez áll a háttérben anyai csíravonalban történik a mutáció normális-, praemutáns- és mutáns repeat-szám mutathat ki  Southern blottal szűrhető  Haemofilia          XR ~ A: VIII. faktor hibája ~ B: IX. faktor (Christmas) hibája 40%-ban a VIII. faktor génjében F8A, F8B addíció ált. ALU-szekvenciák 400 kb-onként további kópiák találhatók ezek között meiózisban intrakromoszómális crossing over  inverzió VIII. faktor génje távolabbi helyekre darabolódik apai csíravonalban van a hiba Aneuploid kromoszóma rendellenességek  Down-syndroma        

      21-triszómia kisebb százalékban centrális fúziós vagy transzlokációs eredetű nagy részük IU elhal 1 : 650 anyai 45 év feletti kor veszélyeztető tényező (1 : 100!!) mongoloid szem holdvilág arc IQ ~ 25 lapos nyakszirt izomhipotonia nagy, kilógó nyelv majombarázda vitium megnövekedett leukémiás hajlam  Patau-syndroma         13-triszómia leggyakrabban non-disjunctio (65%-ban első meiotikus) 1 : 5000 90% 1 éves kor előtt meghal nyúlajak / farkastorok mikrophtalmia polydactylia majombarázda  Edwards-syndroma             18-triszómia anyai non-disjunctio (95%-ban az első meiotikus) 1 : 3000 95% IU elhal 30% 1 hónapos kor előtt meghal 90% 1 éves kor előtt fejletlen állkapocs átfedő kisujj és mutatóujj domború nyakszirtcsont majombarázda vese- és szívfejlődési rendellenességek golfütő sarok  Turner-syndroma         

         45,X0 kariotípus ez az egyetlen életképes monoszómia X-inaktivációval magyarázható az életben maradás mivel a női jelleg kialakulásához mindkét X kell, ezért ez hibát szenved 1 : 5000 99% IU elhal 80% apai első meiotikus non-disjunctio a betegeknek csak egy anyai X-e van alacsony termet (150 cm) • fele mennyiségű riboszómális fehérjét kódoló génmennyiség miatt (?) csíkgonád, vakon végződő vagina, nincs menstruáció nyaki bőrredő mélyen húzódó nyakszirti hajvonal távol ülő mamillák naevusok testszerte szívfejlődési rendellenesség Barr-test negatív normális IQ ritkább az apai X-et hordozók száma, de ezek általában jobb képességűek  Klinefelter-syndroma          férfi fenotípus 47, XXY kariotípus 1 : 1000 56% anyai, 44% apai non-disjunctio magas termet, hosszú végtagok nőies emlő sterilitás alacsony tesztoszteron szint Barr-test pozitív  Triplo-X

syndroma        nőies fenotípus 47, XXX kariotípus 89% anyai, 8% apai, 3% postfertilizációs mitotikus non-disjunctio 1 : 10000 15-20% enyhe értelmi fogyatékos normális fertilitás dupla Barr-test pozitivitás  Dupla-Y syndroma („Szuperférfi”)       férfias fenotípus 47, XYY kariotípus kizárólag apai második meiotikus non-disjunctio apai életkor nem befolyásolja ismeretlen okokból csak normális utódot hagy maga után fokozott frusztrációs hajlam, fokozott agresszivitás Egyéb kromoszóma aberrációk  Uniparentális diszómia (UPD)         csak molekuláris biológiai módszerekkel vizsgálható kromoszómaszám normális egyik kromoszóma mindkét homológja ugyanattól a szülőtől származik kialakulásához két numerikus aberráció szükséges • meiotikus non-disjunctio  triszómiás zigóta • korai barázdálódásban anaphase-lag uniparentális heterodiszómia •

első meiotikus ndj • egy szülőtől két eltérő homológ (egy nagyanyai és egy nagyapai) uniparentális homodiszómia • első meiotikus ndj • egy szülőből azonos homológok (csak nagyanyai vagy csak nagyapai) genomiális imprinting miatt különböző tünetek attól függően, hogy anyai vagy apai Prader-Willi és Angelmann-syndromák egy része UPD Egyéb génmutációk  Xeroderma pigmentosum        AR repair-hiba (excíziós repair) UV  timin-dimérek excíziót végző repair enzim génje hibás genetikai heterogenitás: különböző repair enzimek hibái ugyanazzal a tünetekkel genetikai komplementáció: eltérő mutációt hordozó sejtek hibridjeiben újra normális repair hiányzó gént liposzómában tudjuk bevinni  Tay-Sachs syndroma       AR hexózaminidáz-A enzimopathia N-acetil-galaktózamin hibás bontása közti termék felszaporodik idegrendszeri tünetek 2-3 éves korban interkurrens

betegségben meghal Sejtalkotókat érintő betegségek  I-sejt betegség       AR (ált.) lizoszómális betegség Golgi betegsége M6P-signált kialakító enzim hiánya a CGN-ben lizoszómális enzimek megszöknek a lizoszómális transzport elől zárvány (Inclusion) felhalmozódás a sejtekben  Duchenne-féle izomdisztrófia          XR Distrophin fehérjét kódoló gén hibája frame shift deléció 1 : 3500 2-3 éves korban Gower-tünet 10 éves korban tolószékbe kényszerül 20 éves kor körül meghalnak lábikra hypertrophia lordosis  Becker-féle izomdisztrófia    ugyanaz, mint a Duchenne  multiplex allélizmus nem frame shift, hanem in frame deléció enyhébb tünetekkel jár Monogénes ökogenetikus betegségek  Porfíria       AD Hb boszintézis zavara enzimmutáció indukáló hatás: éhezés, alkohol, szteroid, fertőzések, gyógyszerek porfíriás krízis •

heveny hányás • hasi fájdalom • vörös, majd fekete vizelet • IR-bántalom  légzésbénulás populációgenetikai alapítói elv  dél-afrikai búrok  Malignus hyperthermia       AD SER egyik receptorának hibája indukció: halotán, szikcinilkolin Ca2+ csatorna kifelé áramoltat a ctpl felé rohamosan emelkedett Ca2+ izomgörcs, csillapíthatatlan láz  G6PD-mutáció       XR vvt-et érintő elváltozás heterozigóta szelekciós előny  malária indukció: antimaláriás szer, molyírtó (naftalin), lóbab haemolysis multiplex allélizmus Nem mendeli öröklődés  Leber-féle optikus neuropathia    mitokondriális betegség pontmutáció tizenéves korban látásvesztés  Zellweger-syndroma    peroxiszómális betegség komplex tünetek vasanyagcsere zavara Nem meghatározásában kialakuló betegségek  Morris kór         XR XY genotípus normális Se

tesztoszteron szint nőies fenotípus hasüregben herék petefészek, uterus nincsen sterilitás tesztoszteron receptor hibája  Kallmann-syndroma         XY here hiányzik szaglóképesség hiányzik X-kromoszóma PAR1-hez közeli gén deléciója sejtadhéziós molekula hiba idegsejtvándorlás zavart szenved • szaglóideg rendellenesség • hypthalamusban GHRH-termelő sejt hiányzik nincs gonadotropin hormon releasing hormon Y-on is van ilyen gén, de ott pszeudogén  Kongenitális adrenális hyperplasia (Androgenitális syndroma)            AR XX genotípus nem egyértelmű női genitáliák clitoris megnagyobbodás mellékvesekéreg megnygyobbodás kortizon hiány, sóvesztés 21-α-hidroxiláz mutációja progeszteron nem alakul át dezoxikortizonná a közti termék (17-OH-progeszteron) felhalmozódik, ami androgén hatású yupik eszkimók között 1 : 500 heterozigóta szelekciós előny  Haemophylus

Influenzae B (meningitis)