Egészségügy | Endokrinológia » Oestrogenhiány fertilis korban

OESTROGENHIÁNY FERTILIS KORBAN Szendei György - egyetemi adjunktus SE I. sz Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika BEVEZETÉS A fertilis kor vége felé a kimerülő ováriumban egyre gyakrabban fordulnak elő endokrinológiai zavarok, melyek többek között különböző vérzési rendellenességekben nyilvánulnak meg. Az ováriumok kimerülésével, a primordialis tüszők elfogyásával a petefészek saját oestrogen termelése megszűnik más endokrin funkciók (pl. androgen termelés) megtartása mellett A nők ezen korszakát nevezzük perimenopausanak, melyet a menopausa követ. A jelen életkilátásokat figyelembe véve menopausában kb. 25 évet tölt el az asszony A tartós oestrogenhiány, vagy az alacsony oestrogenszint miatt számos betegség előfordulási gyakorisága nő. Míg a nulliparitas miatt az emlőcarcinoma gyakorisága nő, tehát a kiviselt terhesség csökkenti a kockázatot, addig a gyermekágy szoptatással eltöltött idejének hossza fokozza a

csontritkulás kockázatát. Ami az egyik oldalon előny, a másik oldalon hátrány. A menopausalis tudomány önálló szakterületté válásával olyan multidisciplináris tudomány van kialakulóban, amely a társszakmákat ismét közel hozza egymáshoz. A fejlett országokban az átlagéletkor megnövekedésével az új tudományterület a gyógyszeriparnak is újabb kihívást jelent. A szakirodalomban megjelenő újabb és újabb tudományos közlemények számos ellentmondást tükröznek. A végleges igazság még sokat fog váratni magára Jelen ismereteink szerint azonban a tartós oestrogen hiánynak több kedvezőtlen, mint „kedvező” hatása van az élettani folyamatokra. A tartós oestrogen hiány a fertilis korban is kialakulhat, amely miatt később a menopausaban a kockázati tényezők hatványozottan érvényesülnek. Ezekre is érdemes odafigyelni, időben diagnosztizálni és a megfelelő hatékony kezelést alkalmazni. Oestrogen termelés a női

szervezetben Oestrogének a női szerevezetben három helyen képződnek: az ovariumban, a placentában és a periférián a zsírszövetben. Az oestrogen alapanyaga a cholesterol, amelyből számos enzimcsalád - dehydrogenase, cytochrome P450 oxidase stb. hatékony működésének eredményeként képződik az oestrogen A szintézisben meghatározó szerepet betöltő enzimcsaládokat, sejt lokalizációjukat és a katalizált folyamatokat a következő ábrán foglaltuk össze. Szteroid hormon szintézis enzimjei Enzim Sejt lokalizáció Folyamat P450scc hasítás P450c11 mitochondrium Cholesterol oldallánc mitichondrium P450c17 P450c21 P450aromatese endoplasmatikus reticulum endoplasmatikus reticulum endoplasmatikus reticulum 11-hydroxylase 18-hydroxylase 19-hydroxylase 17-hydoxylase 21-hydoxylase aromatisatio Az ováriumokban a tényleges oestrogen termelés döntő többsége a domináns tüsző theca és granulosa sejtjeiben képződik az ún. „kétsejtes”

hormontermelő egységben Ezt ábrázolja a következő sematikus ábra. A granulosa sejtben zajló aromatisatiot az endoplasmaticus reticulumban működő P450 aromatase végzi. Az emberi genomban egy P450 arom gén található, nevezetesen a CYP 19 gén, amely a 15q 21.1 helyen található Az aromatase transcriptioja számos promoter gén által befolyásolt. A promoter gének citokinek, ciklikus nukleotidák, gonadotropok, glycocorticoidok és a GH által befolyásoltak. A promoterek szövetspecifikusak. Az ováriumban magasan regulált, míg a placentában és a zsírszövetben alig regulált promoterek találhatóak. Ez képezi alapját a specifikus aromatase blokkolók alkalmazásának, az oestrogen szint hatékony csökkentését bizonyos betegségekben. A másik fontos enzimcsoport a 17- β hydroxysteroid dehydrogenase, amely az • oestron-oestradiol • androstendion-testosteron • dehydroepiandrosteron-androstendion konverziót végzi. Az enzymcsoportnak négy

alcsoportját ismerjük. Az I csoport a placentában az oestron-oestradiol, a III csoport a testisben androstendion-testosteron konverzióért felelős, míg II és IV csoport a többi szövetben az androstendion-oestron és a testosteron-oestradiol átalakítást végzi. Steroidok vértransportja A képződött steroid hormonok a keringésben különböző fehérjékhez kötődve keringenek. Ezen fehérjék közül az albumin lazább kötésben, míg a májban termelődő sexual hormon binding globulin (SHBG) szoros kötésben tartja a hormonokat. A ténylegesen aktív, receptorához is kötődni képes hormont annak ún szabad frakciója képezi. A legfontosabb steroid hormonok szabad frakcióit, illetve a különböző fehérjékhez való kötődésének százalékos megoszlását a következő táblázatban foglaltuk össze. Oestrogen Testosteron Dehydroepiandrosteron Androstendion Dihydrotestosteron Szabad 1% 1% 4% 7% 1% Albumin 30% 30% 88% 85% 71% SHBG-kötött 69% 69% 8% 8%

28% Látható, hogy a hormonok ténylegesen aktív szabad frakciója csak 1-7% között mozog. Az oestrogen és testosteron majdnem 70%-ban szorosan kötődik az SHBG-hez inaktív formában. Ebből következik, hogy az SHBG termelést befolyásoló faktorok a ténylegesen aktív hormon szintekre jelentősen hatást képesek kifejteni. Az SHBG májbeli termelődését befolyásoló tényezőket a következő táblázatban foglaltuk össze. SHBG-termelést befolyásoló tényezők FOKOZZÁK CSÖKKENTIK Hyperthyreosis Terhesség Oestradiol Corticoidok Androgenek Progesteron GH Insulin IGF-I Súlygyarapodás A ténylegesen keringő hormonmennyiség függ az ováriumokban történő secretiós rátától, a periféria (zsírszövet) produkciós rátájától, továbbá a metabolikus clearancetől, azaz mindazon folyamatoktól, amelyek a steroid hormonok metabolismusáért felelősek. A ténylegesen keringő hormonmennyiségből a szabad hormonmennyiséget, azaz a ténylegesen

hatékony szintet a különböző helyen termelődő hormonok és az azokat „kvázi inaktiváló” fehérjék mennyisége határozza meg. Tekintsük át a legfontosabb okokat, amelyek a fertilis korban alacsony oestrogen szinteket eredményezhetnek: Amenorrhoea primaria Az elsődleges amenorrhoeával járó kórképek: • GnRH termelés és szekréció zavara (pl. Kallmann syndroma), amely a GnRH termelő sejtek embryonális migratiójának zavara miatt alakul ki. Ez együtt járhat a szaglás elvesztésével is. • Hypophysis működési zavarai (pl. tumor: adenoma, craniopharingeoma, empty sella syndroma) • Ovarialis okok, amelyek lehetnek: o Genetikai okok (pl. Turner sy, mozaik Turner sy, Morris sy, Swyer sy, tiszta gonaddysgenesis) o Receptor hiányra vagy elégtelenségre visszavezethető okok (FSH, LH) o A női hormontermelés enzimdefektusai o Immunológiai okok (immun-oophoritis), vagy más eredetű immunmegbetegedés következtében kialakuló elváltozás. • A

belső nemi szervek fejlődési rendellenességei (pl. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndroma, vagina agenesia, hymen atresia) Amenorrhoea secundaria A fertilis korban kialakuló secunder amenorrhoeák kiértékelését két lépcsőben könnyen elvégezhető. Első lépcsőben: szérum TSH- és prolactin-szint meghatározás, továbbá gestagen teszt végzését javasolt. Magas TSH-szint hypothyreosist igazol. Tartósan fennálló hypothyreosis általában alacsony dopamin-szintet eredményez. Ennek hatására a fokozott TRH secretio hyperprolactinamiát okoz. Vagyis a tartósan emelkedett TSH-szint következményes hyperprolactinaemiaval és galactorrhoeaval jár együtt. Pozitív gestagen teszt, normoprolactinaemia és a galactorrhoea hiánya esetében hypophysis tumor nagy valószínűséggel kizárható. Minden más esetben a hypophysis radiológiai vizsgálata (CT vagy MR) javasolt. Második lépcsőben: szérum FSH és LH-szint meghatározás segítségével tudunk további

differenciál-diagnosztikai lépéseket tenni. Ezek alapján három csoportba oszthatók a betegek: 1. Hypergonadotrop 2. Normogonadotrop 3. Hypogonadotrop FSH (IU/l) 20 5-20 5 LH (IU/l) 20 5-20 5 1. Hypergonadotrop állapotok • • • • • • Igen ritka esetben gonadotrop termelő extrahypophysealis tumor a kiváltó ok, amely leggyakrabban tüdő tumorral együtt fordul elő. Hasonlóan ritka esetben fordul elő a gonadotropok β-láncának homozygota gén mutációja miatti állapot, amely hypogonadizmussal társul. Gonadotrop termelő hypophysis tumor sem gyakori kórkép. Ez azonban általában nem jár sem hypogonadizmussal, sem amenorrhoeaval. Ezért a helyes diagnózis felállítása gondot okoz Többségében FSH-α, ritkábban LH-α láncot termelő tumorról van szó. Perimenopausa vagy a korai petefészek kimerülés első jele a magas FSH-szint, amely az ováriumokban csökkenő mennyiségben termelődő inhibinnek a következménye. Resistens vagy insensitiv

ovarium syndroma, amelynek lényege a gonadotrop resistencia. Oka a hiányzó, vagy hibás gonadotrop receptor, amely gén- mutáció, vagy az X-Y kromoszómán kialakult transzlokáció miatt jön létre. Az ún post-receptor szignál rendszer zavara hasonlóan hypergonadotrop állapotot eredményezhet. Korai petefészek kimerülés (Premature ovarian failure - POF) A korai petefészek kimerülés a civilizált életnek is következménye lehet. De az is mondható, hogy iatrogén ártalom, hiszen egyre több az olyan malignus gyermekkori és felnőttkori eredményesen kezelt betegek száma, akiknél az alkalmazott cytostatikum mellékhatásaként az ovariumok germinativ sejtjei is elpusztulnak korai petefészek kimerülést eredményezve. A POF leggyakoribb okai: • autoimmun-oophoritis: szövettani feldolgozás során a theca sejtek lympho- és plasmo-cytas infiltraciója a jellemző • polyglanduláris autoimmun syndromában: a mitochondriumban található P450scc hormon

termelő enzym rendszer elleni autoantitesteket igazoltak. • cytostatikum • irradiatio • egyéb • Galactosaemia során a galactose metebolitok károsítják a germinális sejtek vándorlását. • 17-hydroxylase hiány a P450c17 enzymrendszer hiánya. Az enzymrendszer a mellékvesében és az ováriumokban egyaránt jelen van. Igy hiánya könnyebben igazolható, mert a beteg egyben hypertoniás és hypokalaemias is, magas progesteron szint mellett. 2. Normogonadotrop állapotok • A gonadotrop hormonok glycoproteinek. A glycoproteinek heterogének, pont mutációk miatt olyan isoformák képződhetnek, amelyek biológialailag és immunológiailag különböznek egymástól. Ritka esetben teljesen inaktív molekulák is képződhetnek. Ezen biológiailag inaktív gonadotrop hormon glycoprotein komponensében magasabb sziálsav tartalmat igazoltak. 3. Hypogonadotrop hypoestrogen állapotok: • Hypothalamicus eredetű amenorrhoeaban a GnRH suppressió az ok. Ennek enyhe

formája infertilitással, közepes formája anovulatióval és menstruációs tempoanomálival járhat együtt. Súlyos formában tartós hypogonadotrop hypoestrogen secunder amenorrhoeahoz vezet. A GnRH suppressió miatt a reproduktív funkció szünetel, ez az elváltozás felfogható, mint psychobiológiai válasz az élet kihívásaira. Élsportolók, menedzserek, különböző étkezési zavarokkal (anorexia, bulimia) küzdő betegek produkálják leggyakrabban. A feltételezett mechanizmus a következő. A krónikus stressz miatt a CRH- (corticotrop releasing hormon) termelés fokozódik, a következményesen kialakuló magas endogén opioid szint gátolja a gonadotrop secretiót. Ezen betegek magas cortisol szinttel rendelkeznek. Más kutatók a magas dopaminerg-szint GnRH gátlását igazolták. • Hypophysis eredetű secunder amenorrhoea i. Hypophysis tumor: Rosszindulatú hypophysis tumorról a szakirodalom néhány tíz esetről számol be. A hypohysis tumorok többsége

jóindulatú adenoma. Ezek 10%-a ún accidentaloma, azaz véletlenszerűen felfedezett hypophysis szövetszaporulat, amely hormont nem termel, panaszt a betegnek nem okoz. Körülbelül 30%-a menopausaban kialakuló nem funkcionáló FSH α-egységet termelő adenoma és körülbelül 40%-ban prolactintermelő microvagy macroademoa. A hypophysis más hormont termelő adenomája csak néhány százalékban fordul elő (GH, TSH, ACTH). Ezek felismerése az okozott elváltozások miatt relatív egyszerű (acromegalia, hyperthyreosis, Cushing syndroma). Az esetek többségében a kórkép hyperprolactinaemiával is társul, amely a fokozott opioid hatás miatt GnRH secretio csökkenést eredményez. Acromegaliában magas IGF-1 szintet igazoltak, amely egyrészt a GnRH secretiora és az ovariumok működésére is direkt hatással van, infertilitast, raro- vagy amenorrhoeat okozva. ii. Sheehan syndroma: Shock vagy vérzés miatt postpartum hypohysis elhalás, vagy infarctus. A folyamat

kiterjedésének mértékétől függően egy vagy több trop hormon (ACTH, TSH, FSH, LH) szekréció esik ki. A tünetek ennek megfelelően változatosak (hypadrenia, hypothyreosis stb.), így a felismerés is könnyű iii. Empty sella syndroma: Hypophysis tumor látszatát keltheti azon congenitalis elváltozás, amikor a subarachnoiedalis tér a diaphragmán keresztül átjut, dyslokálva a hypophysist, tumor látszatát keltve. Az esetek többségében az empty sella syndroma hyperprolactinaemiával jár együtt. Anorexia súlygyarapodás nervosa, bulimia, hirtelen súlyvesztés vagy Ezekről a napjainkban egyre gyakrabban előforduló kórképekről néhány szó külön említést érdemel. Az anorexia nervosa a szerzők szerint a fiatal lakosság 1-2%-át érinti. Az anorexias gyermekek főleg a siker és teljesítmény orientált családokból kerülnek ki, de valamennyi társadalmi réteget csaknem azonos mértékben érintheti. A család kifelé a harmonikus család

látszatát kelti, a meglévő konfliktusok felett átsiklanak vagy nem veszik figyelembe. Az anorexias nők egy jelentős részének megkésett psychoszociális fejlődését is igazolták. Hazánkban a demokratikus rendszerváltás számtalan előnyét élvezzük Az új társadalmi elvárások megváltozott etikai, erkölcsi és morális mértékegységeket hoztak létre. Ilyen többek között a média reklámjaiból dőlő „nőideál kép”, amely az éppen felnőtté váló nőben az „idea-kép” követésének igénye olyan krónikus stressz helyzetet teremt, amely anorexiat eredményezhet. A hirtelen kórós fogyás (minimum a testsúly 15%-a) bulimiás attakokkal kiegészítve hypogonadotrop secunder amenorrhoeat okozhat. Hosszú távon az alacsony oestrogen-szint minden káros hatásával tetézve a bajokat. Endokrinológiai elváltozások a következőek: • Magas szérum CRH, ACTH és cortisol szint, • Alacsony szérum FSH-LH szint • Hyperprolactinaemia

ritkán van jelen. • Látens hypothyreosis tünetei: normális TSH és szabad T-4 mellett alacsony T-3, de magas revers T-3 szint • A menstruatiós zavarokért a hirtelen súlyváltozás miatt létrejövő perifériás eredetű leptinek mellett a nucleus arcuatusban termelődő Neuropeptid Y magas szinjét is igazolni tudták. A Neuropeptid Y kapcsolatot teremt a táplálékfelvétel és GnRH secretio között. Élsport A rendszeres élsportot űző nők körében kb. 30-40%-ban fordul elő amenorrhoea Az élsport fokozott energiaigénye és annak biztosítása külön feladatot ró a szervezet endokrin szabályozó rendszerére is. Az élsport okozta krónikus stressz miatt emelkedik a CRH szint, amely emeli a serum β-endorphin szintjét következményes GnRH suppressiot okozva. Az amenorrhoeás élsportolók negatív energiaegyensúlyban vannak, amelyet a magasabb IGFBP-1 proteinszint és fokozott insulin érzékenység jellemez. Ezek az igazolt eltérések együttesen GnRH

secretio változást és amenorrhoeat idéznek elő. A rendszeres edzés felfogható egy állandó kihívásnak, bizonyítási kötelezettségnek, azaz nevezhető krónikus stressznek is. Ez viszont a már korábban leírtak alapján (CRH, TSH, cortisol, revers T-3 és a Neuropeptid Y) fejt ki hatást a menstruációs ciklusra. Postpill amenorhoea A postpill amenorrhoea hátterében feltételezhetőleg latens vagy manifest hyperprolactinaemia húzódik meg. A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt a fentiekben részletezett kivizsgálást javasolt elvégezni. Összefoglalás A reproduktív korban az amenorrhoea csak egy tünet, amely jelzi, hogy az endokrinológiai szabályozás nem működik megfelelően. Természetesen szervi megbetegedések is okozhatják, de ezek előfordulása reproduktív korban ritka. A kiváltó ok felderítése mindenképpen indokolt. A különböző endokrinológiai szabályozó körök egymásra is hatással vannak. A növekedési hormon, a mellékvese, a

pajzsmirigy, a szénhidrát anyagcsere endokrin és parakrin rendszeres szoros együttműködésben, egymásrautaltságban működnek. A fent említett rendszerek dysfunctionalis működésének a következménye a saját klasszikus tünetei mellett a menstruatiós ciklus rendszertelenné válása. Számos esetben a női endokrinológia rendszer zavara miatt nemcsak meddőség alakul ki, hanem menopausalis oestrogen szinteket is eredményezhet. A röviden felvázolt kivizsgálás - endokrinológiai, képalkotó eljárások eredményének birtokában kell a megfelelő terápiás eljárást bevezetni, szükség esetén operatív kezeléssel kiegészítve. A fertilis korban tartósan alacsony oestrogen szintek hasonló veszélyt hordoznak, mint azt a menpausaból már tudjuk. A kiegyensúlyozott hormonális állapot biztosítása már a fertilis korban olyan preventív célt szolgál, amelynek segítségével a megfelelő életminőség a kórok hatékony gyógyításával már a

fertilis korban biztosítható