Betekintés: Juhász Gabriella - A szerotonin és a CGRP szerepe migrénben

Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


A szerotonin és a CGRP szerepe migrénben: genetikai és neurokémiai
vizsgálatok

Juhász Gabriella

Témavezető: Dr. Bagdy György

Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet
Neurokémiai és Neuropszichofarmakológiai Laboratórium

Budapest, 2003

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
Idegtudományok Doktori Iskola

Bíráló bizottság:
Elnök:

Dr. Palkovits Miklós

Titkár:

Dr. Áfra Judit

Tagok:

Dr. Kálmánczhey Rozália
Dr. Tekes Kornélia

Hivatalos bírálók:
Dr. Gyires Klára
Dr. Tajti János

1



1 Rövidítések..............................................................................................................6
2 Bevezetés ................................................................................................................7
3 Irodalmi áttekintés...................................................................................................8
3.1

A migrén rendszerezése és epidemiológiája..................................................8

3.2

A szerotonerg rendszer és a szerotonerg neurotranszmisszió........................9

3.2.1

Az 5-HT1 receptorok ..........................................................................10

3.2.1.1

5-HT1A ......................................................................................11

3.2.1.2

5-HT1B és 5-HT1D .....................................................................11

3.2.1.3

5-HT1F .......................................................................................12

3.2.2

Az 5-HT2 receptorok ..........................................................................12

3.2.2.1

5-HT2A ......................................................................................13

3.2.2.2

5-HT2B és 5-HT2C .....................................................................13

3.2.3

Az 5-HTT ...........................................................................................14

3.2.4

A trombocita, mint a preszinaptikus szerotonerg neuron
modellje..............................................................................................15

3.3

A migrén patomechanizmusa ......................................................................15

3.3.1

A szerotonerg rendszer részvétele a migrén kialakulásában..............15

3.3.1.1

Trigemino-vascularis elmélet ...................................................16

3.3.1.2

A szerotonerg rendszer, mint a fájdalomszabályozás része......17

3.3.2

NO és a migrén...................................................................................18

3.3.3

CGRP és a migrén..............................................................................19

3.3.4

Migrénmodellek .................................................................................20

3.4

A migrén genetikai vonatkozásai ................................................................21

3.4.1

Familiáris hemiplégiás migrén ...........................................................22

3.4.1.1
3.4.2

A migrén, mint ioncsatorna betegség .......................................23

A migrén és az 5-HT ..........................................................................23

3.4.2.1

Az 5-HT2A receptor genetikája .................................................24

3.4.2.2

Az 5-HTT genetikája ................................................................25

3.4.3

A migrén egyéb genetikai vonatkozásai ............................................26

4 Célkitűzések ..........................................................................................................28
5 Módszerek.............................................................................................................30

2



5.1

Betegek és módszerek .................................................................................30

5.1.1

Általános szempontok ........................................................................30

5.1.2

Trombocita 5-HT koncentráció vizsgálata fájdalommentes
periódusban ........................................................................................31

5.1.3

Populációgenetikai vizsgálatok..........................................................31

5.1.4

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges
fejfájásokban ......................................................................................31

5.1.5

Migrénes roham vizsgálata provokációs módszerrel .........................32

5.1.6

A sumatriptan hatása a neurokémiai paraméterekre ..........................33

5.2

Trombocita 5-HT koncentrációmérés..........................................................34

5.3

Hormonmérések...........................................................................................34

5.3.1

Progeszteron.......................................................................................34

5.3.2

Ösztradiol ...........................................................................................35

5.4

Polimorfizmus vizsgálatok ..........................................................................35

5.4.1

A szerotonin transzporter 5-HTTLPR polimorfizmusának
meghatározása ....................................................................................35

5.4.2

5-HT2A receptor 102 T/C polimorfizmusának meghatározása .........36

5.5

A plazma CGRP koncentrációjának mérése................................................38

5.6

Statisztika.....................................................................................................39

6 Eredmények ..........................................................................................................40
6.1

Trombocita 5-HT koncentráció migrénesekben ..........................................40

6.2

Genetikai polimorfizmusok migrénesekben ................................................40

6.2.1

A szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusának
vizsgálata............................................................................................40

6.2.2

Az 5-HT2A receptor gén 102 T/C polimorfizmusának vizsgálata ......41

6.2.3

A két gén kölcsönhatása a migrén kialakulásában.............................42
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



6.3

Az 5-HTTLPR polimorfizmus hatása a trombocita 5-HT
koncentrációra .............................................................................................43

6.4

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges
fejfájásokban................................................................................................45

6.5

A trombocita 5-HT és a plazma CGRP koncentráció változása
provokált migrénes roham alatt ...................................................................46

3



6.5.1

Fejfájás ...............................................................................................46

6.5.2

Neurokémiai mutatók alapértékei ......................................................50

6.5.2.1

A fejfájás kialakulása szerint ....................................................50

6.5.2.2

A klinikai diagnózis szerint ......................................................51

6.5.3

6.6

A neurokémiai mutatók változása a vizsgálat ideje alatt ...................52

6.5.3.1

A fejfájás kialakulása szerint ....................................................52

6.5.3.2

A klinikai diagnózis szerint ......................................................55

A provokált migrénes roham kezelése sumatriptannal; klinikai és
neurokémiai változások ...............................................................................56

6.6.1

A sumatriptan hatása a fejfájásra .......................................................56

6.6.2

A sumatriptan hatása a neurokémiai mutatókra .................................56

6.6.2.1

CGRP ........................................................................................56

6.6.2.2

Trombocita 5-HT koncentráció ................................................58

7 Megbeszélés ..........................................................................................................59
7.1

Az 5-HT és a migrén ...................................................................................59

7.1.1

Trombocita 5-HT koncentráció migrénesekben.................................59

7.1.2

Szerotonerg rendszer genetikai polimorfizmusainak kapcsolata a
migrénnel............................................................................................60

7.1.2.1

Az 5-HTTLPR polimorfizmus és a migrén ..............................60

7.1.2.2

Az 5-HT2A receptor 102 T/C polimorfizmusa és a migrén.......62

7.1.3

Az 5-HTTLPR polimorfizmus hatása a trombocita 5-HT
koncentrációra ....................................................................................63

7.2

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges
fejfájásokban................................................................................................65

7.3

A nitroglicerin hatása KO és MO személyekben ........................................66

7.3.1

Plazma CGRP koncentráció-változás KO és MO személyekben
provokált migrénes roham alatt..........................................................67

7.3.2

Trombocita 5-HT koncentráció-változás KO és MO
személyekben provokált migrénes roham alatt ..................................68

7.3.3

A sumatriptan hatása a plazma CGRP koncentrációra és a
fejfájásra, provokált migrénes roham alatt.........................................69

8 Következtetések ....................................................................................................71

4



9 Köszönetnyilvánítás ..............................................................................................73
10 Irodalomjegyzék....................................................................................................74
11 Saját közlemények jegyzéke .................................................................................97
11.1 Az értekezés anyagát képező szakcikkek, megjelent előadás kivonatok ....97
11.1.1

Szakcikkek: ........................................................................................97

11.1.2

Megjelent előadáskivonatok...............................................................97

11.2 Egyéb közlemények, előadások, poszterek .................................................98
12 Összefoglaló........................................................................................................100
13 Summary .............................................................................................................101

5



1

Rövidítések

5-HT – 5-hidroxitriptamin, szerotonin
5-HTT – szerotonin transzporter
5-HTTLPR – a szerotonin tanszporter génjének szabályozó régiójában található
inzerciós/deléciós polimorfizmus
ANOVA – variancia analízis
CACNA1A – feszültségfüggő kalciumcsatornát kódoló génszakasz a 19-es
kromoszóma rövid karján
CADASIL – cerebrális autoszomális domináns arteriopathia subcorticalis infarctusokkal
és leukoencephalopathiával
cGMP – ciklikus guanilát monofoszfát
CGRP – calcitonin gén relációs peptid
DRD2 – dopamin D2 receptor gén
FHM – familiáris hemiplégiás migrén
KO – kontroll személy
M – migrén
MA – migrén típusos aurával
m-CPP – meta-klorofenilpiperazin
MELAS – mitokondriális encephalopáthia, laktát acidózis és stroke
MO – aura nélküli migrén
NO – nitrogénoxid
NOS – nitrogénoxid szintáz
PCR – polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction)
PPE – plazma fehérje kiáramlás (plasma protein extravasatio)
SP – P anyag (substance P)
VNTR – változó számú ismétlődő szakaszok a génben (variable number tandem
repeats)

6



2

Bevezetés
Annak ellenére, hogy ma már számos, klinikailag hatásos migrénellenes

gyógyszerrel rendelkezünk, mindmáig nem sikerült teljes egészében megismernünk a
migrén kialakulásának pontos patofiziológiai hátterét (164). A múlt század 40-es
éveiben két alapvető migrén-elméletet dolgoztak ki, melyek azonban csak részben
tudtak magyarázatot adni a migrén okaira és tüneteire. A Wolff és munkatársai nevéhez
fűződő vascularis hipotézis azon a megfigyelésen alapult, hogy az intracraniális
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


nagyerek ingerlése a migrénhez hasonló fájdalommal jár és a migrénes roham során
ezen erek átmérője változik (82, 171). A Leao és munkacsoportja által kidolgozott
neurogén migrénelmélet kiindulópontja, hogy a vascularis történéseket egy 2-5
mm/perc sebességgel tovahaladó agykérgi gátlás (cortical spreading depression) előzi
meg (120). A biokémiai ismereteink fejlődésével egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a
szerotonin is rendkívül fontos szerepet játszik a migrén kialakulásában. Erre utaltak
azok a megfigyelések, melyek szerint a migrénesek szerotonerg anyagcseréje
megváltozik a migrénes roham alatt (5, 36, 58, 179, 183), valamint a szerotonin
felszabadulást okozó szerek, illetve bizonyos szerotonin receptor agonista készítmények
migrénes rohamot provokálnak (5, 62). A szerotonin jelentőségét támasztja alá az a tény
is, hogy a ma használatos migrénellenes gyógyszerek többsége a szerotonerg rendszeren
keresztül hat (98). A fenti elméleteket és az újabb neurokémiai eredményeket próbálta
ötvözni és kiegészíteni a ma legelfogadottabb un. trigemino-vascularis migrénelmélet,
melynek kidolgozása Moskowitz és Fozard kutatócsoportjainak köszönhető (63, 141).
Populációgenetikai vizsgálatok bizonyították, hogy a migrén gyakrabban
előforduló variánsai poligénes öröklődésmenetű, multifaktoriális kórképek (140). Mivel
a molekuláris genetikai módszerek ugrásszerű fejlődése gyökeres változást hozott a
kutatásban, ma már alapvető igény a biokémiai módszerekkel kimutatott eltérések
genetikai hátterének megismerése a migrén vizsgálata során is.

7



3

Irodalmi áttekintés

3.1

A migrén rendszerezése és epidemiológiája
A fejfájás az egyik leggyakoribb ok, mely miatt a betegek a családorvosi

rendelésen jelentkeznek, illetve fájdalomcsillapító szedésére szorulnak. Annak ellenére,
hogy a fejben található fájdalomérzékelő struktúrák száma korlátozott, rendkívül sokféle
fejfájástípust különíthetünk el. A korrekt epidemiológiai, klinikai, farmakológiai és
genetikai vizsgálatok tervezéséhez, illetve a betegek megfelelő terápiájának
kiválasztásához nélkülözhetetlenné vált a fejfájástípusok rendszerezése, osztályozása. A
Nemzetközi Fejfájás Társaság (International Headache Society, IHS) 1988-ban tette
közzé a ma is használatos kritériumrendszert (87), mely alapvetően elkülöníti az
elsődleges (primer vagy idiopátiás) fejfájásokat és a másodlagos (szimptomatikus vagy
tüneti) fejfájásokat.
Az elsődleges fejfájások közül a migrént tanulmányozták legszélesebb körben.
Az IHS migrénkritériumai szerint két fő migrénformát különíthetünk el, az aura nélküli
és az aurával járó migrént. Ezen kívül külön csoportban találhatjuk meg az
ophtalmoplégiás migrént, a retinális migrént és a gyermekkori periódikus szindrómákat,
melyek migrénhez kapcsolódhatnak. Az aurával járó migrénen belül több alcsoport is
elkülöníthető. A továbbiakban, dolgozatomban a leggyakoribb migréncsoportokkal, így
az aura nélküli migrénnel (MO) és a típusos aurával járó migrénnel (MA) fogok
foglalkozni.
A migrén gyakoriságát jelzi, hogy nemzetközi vizsgálatok szerint élettartamprevalenciája 16 %. Nőkben háromszor gyakrabban fordul elő (élettartam-prevalencia
nőkben 25 %, férfiakban 8 %; 194). A legújabb magyarországi felmérés is a nemzetközi
eredményeknek

megfelelő

gyakoriságot

mutatott

(17).

A

fentiek

alapján,

Magyarországon megközelítően 1.2 millió a migrénben szenvedők száma, döntő
többségük fiatal, aktív életkorban lévő személy. Tekintettel arra, hogy a migrén
elsősorban a nőket érinti, ezért fontosnak tartottuk, hogy vizsgálatainkban nők vegyenek
részt.

8



3.2

A szerotonerg rendszer és a szerotonerg neurotranszmisszió
A szerotonin, (5-hidroxitriptamin, 5-HT) az egyik legrégebben ismert biogén

amin. A periférián többek között a vérlemezkékben, a gyomor-bél traktusban vagy a
mellékvese velőállományában nagy mennyiségben van jelen (212). A központi
idegrendszer szerotonerg neuronjai az agytörzsben, kevés kivételtől eltekintve a raphe
magokban találhatóak. Az axonok a caudalis raphe magokban található neuronokból
kiindulva a gerincvelőhöz, a rostralisan elhelyezkedőkből kiindulók pedig felszálló
pályák és diffúz hálózatok formájában többek között egyéb agytörzsi struktúrákhoz, a
hypothalamushoz, a limbikus rendszerhez, a hippocampushoz és az agykéreghez futnak,
de szerotonerg axonok kisebb-nagyobb sűrűségben, az agyban mindenütt kimutathatók.
Myelin-hüvelyes és csupasz, valamint varikozitásokkal és szinaptikus terminálisokkal
rendelkező szerotonerg axonok egyaránt megtalálhatóak az emlős agyban. Egyes
agyterületeken komplex, különböző raphe régiókból származó többszörös szerotonerg
beidegzésre is fény derült (143, 144, 159, 196).
Korábban az 5-HT-nak számos, gyakran látszólag egymásnak ellentmondó
hatását írták le. Ezeknek az ellentmondásoknak a feloldása csak a 80-as évektől a
különböző receptor altípusainak megismerésével vált lehetővé. Mára bizonyított tény,
hogy az emlős szervezetben közel 20 különböző 5-HT receptor fordul elő, melyek
struktúrája, anatómiai eloszlása és funkciója különböző. Az 1994-ben kialakított
rendszer bár néhány altípussal bővült, alapjában véve ma is érvényes (92). Eszerint az
5-HT receptorokat 7 nagyobb csoportba, vagy osztályba (egyes szerzők szerint
családba) soroljuk, melyeket számokkal jelölünk (1. Táblázat). Farmakológiája,
molekulaszerkezete és a transzdukció mechanizmusa alapján több osztály, de különösen
az 1., 2. és az 5. külön receptor altípusokból áll, melyet az osztály száma után
elhelyezett nagybetűvel jelölünk. Az altípusok száma évről évre bővül, figyelembe véve
az egyazon receptor-gén különböző izoformjait is, jelenleg már több mint 18. Ezek
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


közül számos olyan található, melynek aktiválása vagy gátlása markáns hatást fejt ki a
központi idegrendszerre. Ráadásul a különböző receptor altípusok hatása olykor
egymással ellentétes. Például a testhőmérsékletet, a vérnyomást, vagy a szorongást az 5HT1A receptorok aktiválása csökkenti, míg az 5-HT2 receptoroké emeli, illetve fokozza,
de ellentétes hatást gyakorolnak a táplálék felvételre, vagy a motoros aktivitásra is (10,
11, 12, 13, 143, 199).
9



1. Táblázat. A szerotonin receptorok osztályozása
Szerotonin receptorok I.
Receptor

5-HT1A

5-HT1B

5-HT1D

5-ht1E

5-HT1F

Kromoszóma 5q11.2-13

6q13

1p34.3-36.3

6q14-15

3p12

Struktúra

422aa, 7TM

390 aa, 7TM 377 aa, 7TM 365 aa, 7TM 366 aa, 7TM

Hatásmód

Gi/o

Gi/o

Gi/o

Gi/o

5-HT2B

5-HT2C

5-HT3

2q36.3-37.1

Xq24

11

Gi/o

Szerotonin receptorok II.
Receptor

5-HT2A

Kromoszóma 13q14-21
Struktúra

471 aa, 7TM 481 aa, 7TM 458 aa, 7TM 478 aa, homopentamer

Hatásmód

Gq/11

Gq/11

Gq/11

kation csatorna, Na+/K+/Ca++

5-ht5A

5-ht5B

5-ht6

5-HT7

7q36.1

2q11-13

1p35-36

10q21-24

Szerotonin receptorok III.
Receptor

5-HT4

Kromoszóma 5q31-33
Struktúra

387 aa, 7TM 357 aa, 7TM 370 aa, 7TM 440 aa, 7TM 445 aa, 7TM

Hatásmód

Gs

Gs

ismeretlen

Gs

Gs

A fejfájások, így a migrén kutatás középpontjában az 5-HT1 és az 5-HT2
receptorcsalád, valamint az 5-HT transzporter (5-HTT) vizsgálata áll.

3.2.1 Az 5-HT1 receptorok
Az 5-HT1 receptorcsalád valamennyi tagja 7 transzmembrán egységgel
rendelkező, G fehérjéhez kötött receptor, mely csökkenti az adenilát cikláz aktivitását.
Közös jellemzőjük, hogy a kódoló génjeik nem tartalmaznak intronokat. A különböző
altípusok közötti homológia kb. 40 %-os.

10



3.2.1.1 5-HT1A
Az 5-HT1A receptorokat a neuronon történt elhelyezkedésük alapján két
csoportba soroljuk. Különleges jelentősége van az úgynevezett szomatodendritikus 5HT1A autoreceptoroknak. Ezek a rapheban lévő szerotonerg neuronok sejttestein,
dendritjein találhatóak, és a rekurrens axonokon keresztül érzékelik a felszabaduló 5-HT
mennyiségét. Amennyiben az 5-HT koncentrációja a raphe magok területén
extracellulárisan fokozódik, ezen receptorok aktiválódnak, és azonnal csökkentik a
szerotonerg neuron ingerelhetőségét, és a felszabaduló 5-HT mennyiségét az egész
központi idegrendszerben. 5-HT1A receptorok ugyanakkor posztszinaptikusan is
megtalálhatóak a központi idegrendszer számos területén. Az elsődleges fejfájások
profilaktikus kezelésében az 5-HT1A receptor parciális agonista buspiron hatását több
humán vizsgálat is igazolta, bár a klinikai alkalmazásban még nem terjedt el. Mivel a
fejfájásra kifejtett profilaxis lassan jön létre, főként a 8-12. héttől válik kifejezetté,
feltételezhető, hogy az 5-HT1A receptor hiperszenzitivitás okozta csökkent 5-HT
felszabadulás játszik szerepet a migrén kialakulásában (137, 165). Azonban az 5-HT1A
agonisták állatkísérletekben akutan nem gátolják a trigeminális aktivitást (32).

3.2.1.2 5-HT1B és 5-HT1D
Az 5-HT1B és 5-HT1D receptorok szerkezete 63 %-ban azonos, ezzel
magyarázható, hogy ma még nem ismerünk olyan szelektív agonista készítményt, mely
a két receptor altípus között érdemi különbséget tesz. A raphe magokban
szomatodendritikus autoreceptorként mindkét receptoraltípus megtalálható, azonban az
5-HT1B receptorok főként a humán cranio-cervicalis erek falában mutathatók ki, míg az
5-HT1D receptorok a nervus trigeminus idegvégződésein és dúcsejtjein találhatók nagy
számban. Az 5-HT1B/1D agonista triptánok alkalmazásakor a vasoconstriktor hatás
feltehetőleg az 5-HT1B receptorokon keresztül érvényesül (1, 64, 65, 207), míg a
trigeminális neuronok gátlása és a neurogén gyulladás csökkentése az 5-HT1D
receptorok hatására jön létre (25, 71, 109, 127, 194). Az 5-HT1B/1D agonisták
farmakológiai hatásossága ellenére ma már bizonyított, hogy sem az 5-HT1B, sem az 5HT1D receptor génje nem játszik szerepet a migrénes hajlam öröklődésében (75, 133),
sőt úgy tűnik, hogy az 5-HT1B receptorgén polimorfizmusai a sumatriptan terápiás
11



hatékonyságát, illetve a cardiovasculáris mellékhatások megjelenését sem befolyásolják
(129).

3.2.1.3 5-HT1F
Az 5-HT1F receptor altípus a központi idegrendszer számos területén előfordul,
többek között a leszálló érző trigeminális magcsoport (nucleus tractus spinalis nervi
trigemini) neuronjain is. A sumatriptan nem csak az 5-HT1B/1D receptorokhoz kötődik,
hanem az 5-HT1F receptornak is agonistája. Experimentális kísérletekben a különböző
szerotonerg vegyületek 5-HT1F agonista hatásának erőssége és a plazma fehérje
kiáramlást (PPE) gátló képessége között kifejezett korrelációt találtak. Mindezek
alapján felmerült, hogy az 5-HT1F receptornak szerepe lehet a migrén kialakulásában
(98). Genetikai vizsgálatok azonban nem találtak kapcsolatot az 5-HT1F receptor génje
és a migrén között (130). Valamint tény az is, hogy még ma sem rendelkezünk
hatékony, szelektíven az 5-HT1F receptoron ható migrén ellenes készítménnyel (75).

3.2.2 Az 5-HT2 receptorok
Az 5-HT2 receptorcsalád valamennyi tagja 7 transzmembrán egységgel
rendelkező, G fehérjéhez kötött receptor, mely a foszfolipáz C enzimet aktiválja. Az
enzimaktiváció következtében fokozódik a foszfatidil-inozitol származékok hidrolízise
és így nő az intracelluláris Ca++ koncentráció. Az 5-HT2 receptorcsaládban 3 altípust
különítünk el, az 5-HT2A, az 5-HT2B és az 5-HT2C (korábban 5-HT1C-nek nevezett)
receptorokat, melyek kb. 50 %-os szerkezeti homológiát mutatnak. Az 5-HT2
receptorok többsége más neurotranszmittereket tartalmazó neuronok működését
befolyásolják (177). A legutóbbi időkig nem ismertünk altípus szelektív agonista és
antagonista készítményeket, ezért a fejfájással kapcsolatos eredmények általában nem
szelektív szerek hatásain alapulnak. A migrén preventív terápiájában használatos
készítmények egy része (methysergid, pizotifen, cyproheptadin) az 5-HT2 receptorok
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


antagonistája (145, 184).

12



3.2.2.1 5-HT2A
Az 5-HT2A receptor (korábban 5-HT2) a szervezetben szinte mindenütt
megtalálható, pl. az erek falában. A központi idegrendszerben a cortexben és a basalis
ganglionok területén fordul elő legnagyobb sűrűséggel. Agonistái hallucinációt és
vasoconstrikciót okoznak.
Korábbi, jelzett spiperonnal végzett kötődési vizsgálatokkal azt találták, hogy
migrénesekben alacsonyabb az 5-HT2A receptor szám (81, 173). Ugyanakkor azt is
kimutatták, hogy a túlzott mértékű fájdalomcsillapító szedés, illetve a migrén
mindennapossá válása az 5-HT2A receptor up-regulációjával jár (187, 188). A legújabb
vizsgálatok szerint az 5-HT2A receptor aktivációja fokozza az NO szintézist a trigeminovascularis rendszerben, így kapcsolatos lehet a migrénes fájdalom kialakulásával (190).
Az eddigi genetikai vizsgálatok nem erősítették meg az 5-HT2A receptor gén és a
migrénre való hajlam kapcsolatát (23, 138, 151). Erdal és munkacsoportja vizsgálatai
kapcsán azonban felmerült, hogy az 5-HT2A receptor gén szerepet játszhat az aurás
migrén kialakulásában (53).

3.2.2.2 5-HT2B és 5-HT2C
Humán és állatkísérletes vizsgálatok alapján igazolták, hogy az 5-HT2C
receptorok a központi idegrendszerben számos helyen előfordulnak, legnagyobb
sűrűséggel a chorioid plexusban, míg az 5-HT2B receptorok inkább az erek
endotheljében és a periférián mutathatók ki (48, 181). Hatásukra vasodilatáció alakul ki,
melyet feltehetőleg az NO szintézis aktivációja okoz (63, 98).
Az 5-HT2B/2C agonista m-CPP (m-klorofenilpiperazin) migrént kiváltó hatása
alapján feltételezték, hogy a migrénben szenvedő betegeknél az 5-HT2B/2C endotheliális
receptorok trigger ingerekkel szemben fokozottan érzékenyek. Az 5-HT2B/2C receptorok
aktiválódása következtében – újabb adatok szerint főként az 5-HT2B receptorok
közvetítésével – felszabaduló nitrogénoxid steril gyulladást okoz, mely felelős lehet a
tünetekért (99, 161). Ezt az elméletet erősíti az a megfigyelés is, hogy migrénes
betegekben m-CPP adása után fokozott ACTH, prolaktin és testhőmérséklet emelkedést
észleltek, míg egészségesekben a hormonális- és hőmérsékletválaszok alacsonyabbak
voltak és nem jött létre fejfájás (13). Érdekes kiemelni, hogy a testhőmérséklet
13



emelkedés és a hormonális változások – prolaktin (7), ACTH, TSH, aldoszteron és az
oxitocin koncentráció emelkedése (14) – valamint az EEG-re gyakorolt hatás az m-CPP
beadását követően viszonylag gyorsan, 1 órán belül létrejön és csak 1-2 órát marad
fenn, azonban a migrén 6-9 órával később alakul ki (13, 122). Az 5-HT2B receptor
génjének szerepét még nem vizsgálták a migrén kialakulásában, de az 5-HT2C receptor
génje úgy tűnik nincs kapcsolatban a migrénnel (23, 24, 100).

3.2.3 Az 5-HTT
Az 5-HT transzporter (5-HTT) végzi az 5-HT tartalmú sejtekből kiáramló 5-HT
visszavételét a sejtekbe, így pl. a központi idegrendszerben a preszinaptikus
neuronokba. Ez a folyamat vezet a szignál terminációjához. A noradrenalin, a dopamin
és a GABA transzporterhez hasonlóan 12 transzmembrán doménje van. A III. és a IV.
szegment között található extracelluláris kar felelős a szubsztrát felismeréséért, ezért
ebben a régióban különböznek legkifejezettebben a transzporterek. A transzport
folyamatot az 5-HT esetében is Na+/Cl- iongrádiens vezérli. Autoradiográfiás
vizsgálatokkal kimutatható, hogy az 5-HTT legnagyobb sűrűséggel a raphe magok
területén, valamint a szerotonerg projekciós területeken (corticalis területek,
enthorhinalis cortex, hippocampus CA3 régiója, amygdala, substantia nigra, putamen,
hypothalamus) fordul elő.
Ikervizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az 5-HT visszavétel genetikailag
meghatározott, azonban az 5-HTT expresszióját és működését nagyon sokrétű és
bonyolult folyamatok szabályozzák. A funkció szabályozásának első lépcsője az 5HTT-t kódoló gén szekvenciájának változatossága. Ezen felül az öröklött gén
expresszióját az aktuális élettani hatások – cAMP, proteinkináz-C és tirozinkináz
dependens folyamatokon keresztül –befolyásolják. A transzláció után a transzporter
fehérje különböző foszforilációs és defoszforilációs lépések során alakul, majd a
negyedleges szerkezet, azaz a dimer és tetramer konfiguráció határozza meg az 5-HTT
végleges hatékonyságát (126).
Az 5-HTT mennyiségét és affinitását mérő jelzett imipramin kötődési
vizsgálatok csökkent trombocita imipramin kötődést igazoltak migrénesekben.
Feltételezések szerint ez a migrénesekben jelenlévő preszinaptikus szerotonerg

14



funkciózavarra utal (69, 96, 132). Később, a szelektívebb, jelzett paroxetin kötődési
vizsgálattal nem sikerült a fentieket megerősíteni (19). Az 5-HTT gén és a migrén
kapcsolatának vizsgálata számos, ellentmondó eredményt hozott, így ma sem eldöntött,
hogy az 5-HTT gén szerepel-e a migrén rizikófaktorai között (114, 118, 138, 152, 208).

3.2.4

A trombocita, mint a preszinaptikus szerotonerg neuron modellje
Tekintettel arra, hogy a központi idegrendszeri szerotonerg folyamatok

tanulmányozása, főként in vivo humán vizsgálatokban rendkívül nehézkes, évek óta
elfogadott a trombociták, mint preszinaptikus szerotonerg neuronmodell használata az
elsődleges fejfájások tanulmányozásában (36, 168, 179). Többen igazolták ennek
létjogosultságát. Így Cross 1982-ben kimutatta (31), hogy az 5-HT2 receptorokat
jellemző 3H-LSD kötődés a trombocitákon és az agyban jól korrelál. Bizonyították
továbbá, hogy a trombocitákon és az agyban található 5-HTT szerkezete azonos (123).
A fentiek alapján tehát feltételezhető, hogy bizonyos szerotonerg rendszerhez kötődő
patofiziológiai abnormalitások a trombocitákban és a központi idegrendszerben paralel
módon nyilvánulnak meg (19).

3.3
3.3.1

A migrén patomechanizmusa
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


A szerotonerg rendszer részvétele a migrén kialakulásában
Közel 40 éve feltételezzük, hogy az 5-HT fontos szerepet játszik a migrén

kialakulásában. A migrén szerotonerg elméletének kidolgozásához számos megfigyelés
szolgáltatott adatokat, melyeket a fentiekben már részben említettem. Összefoglalva
ezek a következők:

-

A

migrénes

roham

során

az

5-HT



metabolitjának,

az

5-

hydroxyindolecetsavnak (5-HIAA) a mennyisége megnövekedik a vizeletben
(33, 182)
-

A trombocita 5-HT koncentráció hirtelen lecsökken a migrénes roham alatt
(4)

15



-

Az 5-HT felszabadulást okozó reserpin és fenfluramin migrénes rohamot
provokál (183)

-

Migrénes személyekben az 5-HT2B/2C receptor agonista m-CPP migrénes
rohamot provokál (22, 13)

-

Az intravénásan adott 5-HT injekció megszünteti mind a spontán, mind a
reserpin indukálta migrénes rohamot (105, 116)

-

A migrén terápiájában alkalmazott gyógyszerek zöme a szerotonerg
rendszeren keresztül hat (183)

3.3.1.1 Trigemino-vascularis elmélet
Az ismeretek újabb szintézisét tette szükségessé, hogy a korábban kidolgozott
vascularis (82, 171) és neurogén (120) migrénelméletek egyike sem adott kielégítő
magyarázatot a migrén valódi patomechanizmusára. Ma a trigemino-vascularis elmélet
a legelfogadottabb a primer fejfájások kialakulására vonatkozó magyarázatok közül (63,
141). Eszerint a különböző trigger ingerek hatására a trigeminus érző rostjai ingerületbe
kerülnek, hatásukra a dura ereiben neuropeptidek, pl. CGRP, SP, szabadulnak fel,
melyek vasodilatációt és plazma fehérje kiáramlást (PPE) hoznak létre. Ennek hatására
megváltozik az endothel működése és a trombociták aggregálódnak. Mindez további 5HT kiáramláshoz és egyéb mediátorok felszabadulásához, valamint a fehérvérsejtek
aktiválódásához vezet. Ezek a folyamatok együttesen fokozzák a gyulladásos reakciót
(98), melyet a felszabaduló CGRP és SP tovább erősít (70, 71).
A fenti elméletet egészítette ki Fozard azzal a megfigyeléssel, hogy az
idegvégződésekből és trombocitákból felszabaduló 5-HT az 5-HT2-es receptorok
közvetítésével NO-t szabadít fel, amely további vasodilatációs és gyulladásos
folyamatokat indít be (63, 99, 161). Ugyanakkor az 5-HT1B/1D receptorok gátolják
nemcsak a vasodilatációt, hanem a neuropeptidek felszabadulását, és a PPE-t is (194).
Ezek alapján nem meglepő, hogy a migrénben, illetve az elsődleges fejfájásokban
alkalmazott gyógyszerek döntő többsége a szerotonerg rendszeren keresztül hat. Míg a
rohamkezelésben hatékony készítmények az 5-HT1B/1D receptorok agonistái, addig a
preventív szerek inkább az 5-HT2 receptorokon, a transzporteren, vagy az 5-HT1A
receptoron hatnak (201).

16



A trigemino-vascularis elmélet gyenge pontja, hogy újabb megfigyelések szerint
a

szelektív

PPE

gátló

vegyületek,

melyek

nem

rendelkeznek

vascularis

mellékhatásokkal, nem hatékonyak a migrénes roham akut kezelésében. Tehát
lehetséges, hogy a PPE nem játszik szerepet a migrén kialakulásában. (75, 205).

3.3.1.2 A szerotonerg rendszer, mint a fájdalomszabályozás része
A fájdalomingerek a nociceptorokból (fejfájás esetén a n. trigeminus
meningeális ereket beidegző perifériás érző neuronjaiból) a tractus spinothalamicuson
(lemniscus trigeminalison) keresztül jutnak a thalamusba. A thalamus végzi a befutó
ingerek szűrését, modulálását, továbbítását a kérgi mezők felé és az ingerek
feldolgozását. Az elsődleges érzőkéregbe somatotópiás elrendeződés szerint jelenik meg
az inger. A spino-(trigemino-) thalamikus rendszer mediális, ősibb része az agytörzsön
áthaladva rostokat ad a retikuláris rendszerhez, majd a mediális thalamus magokhoz és a
hypothalamushoz fut. Ezek a rostok közvetítik a fájdalmat kísérő vegetatív tüneteket, az
affektív és emocionális választ (78, 160, 201).
Szintén ezeken a területeken szállnak le a fájdalomingereket moduláló pályák,
melyek közül a középagyi rész (periaqueductalis szürkeállomány) elsősorban opioid, a
hídban található rész (locus ceruleus) noradrenerg, míg a nyúltvelői rész (dorsalis raphe
magvak) szerotonerg beidegzés alatt áll. PET-tel kimutatható, hogy migrénes roham
alatt a fent említett magcsoportok aktivált állapotban vannak, így feltételezték a rostralis
agytörzs migrén generátor szerepét. (16, 76, 77). Más elképzelések szerint a migrén
kialakulásában valószínűleg az agyi fájdalom moduláló rendszer komplex zavaráról
lehet szó (164, 205). Ezt támasztja alá az a tény, hogy az agytörzsi fájdalom moduláló
magcsoportok felsőbb agyi régiók szabályozása alatt állnak és a trigemino-vascularis
fájdalom-érzékelő rendszer felé szabályozó impulzusokat közvetítenek. Ebben a
folyamatban az 5-HT kiemelkedő szerepét támasztják alá azok a vizsgálatok, melyek a
trigeminális rendszerben 5-HT receptorok jelenlétét bizonyították (61, 90, 111).

17



3.3.2

NO és a migrén
Fontos szerepet kapott az utóbbi évek migrén kutatásában a szerves nitrát észter

nitroglicerin. Ennek oka, hogy a migrénes betegek késői – a gyógyszer bevétel után 4-6
órával jelentkező – migrénes típusú fejfájással reagálnak a nitroglicerin adására (155).
Cardio-vascularis betegségekben terápiás hatását direkt vasodilatáción keresztül fejti ki.
Ezen kívül igazolták, hogy különböző szövetekben a szerves nitrátokból NO szabadul
fel (197). Olesen és munkatársai vizsgálatai nyomán bebizonyosodott, hogy
nitroglicerin infúzió hatására a migrénesek gyakrabban és erősebb fejfájástól
szenvednek, mint a tenziós fejfájós és a kontroll személyek. Ezen kívül a
migrénesekben a felszabaduló NO egy olyan pathológiás folyamatot indít el, amely
néhány órával később migrénes rohamhoz vezet. Hasonló hatása van a carotis internába
adott hisztamin injekciónak migrénesekben, amely a H1 receptorokon keresztül
endothelium függő endogén NO felszabadulást okoz. Mindezek alapján feltételezték,
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


hogy a migrénesek érzékenyebbek mind az endogén, mind az exogén NO-ra (155, 156).
A szervezetben az NO szintézisét különböző izoformájú nitrogén oxid szintáz
(NOS) enzimek katalizálják (153). Ezeket az enzimeket különböző génszakaszok
kódolják (84). Az NO mind az intracraniális, mind az extracraniális erekben
vasodilatációt okoz, ezen kívül fájdalomkeltő hatása is van (93). Ez a kisméretű
ubiquiter molekula nem kötődik speciális receptorokhoz, hanem szabadon átdiffundál a
membránokon (153). Diffúzióval jut be az erek simaizomzatába is, ahol aktiválja az
oldékony guanilát ciklázt. Ezáltal cGMP képződik, amely simaizom relaxációhoz és az
erek dilatációjához vezet (211). Ezen kívül az NO számos neurotranszmitter
felszabadulását befolyásolja, mind in vitro, mind in vivo körülmények között (169).
Magyar kutatócsoport igazolta, hogy az NO koncentráció mesterséges növelése
fokozza a NOS aktivitását a trigeminális neuronokban (110, 162). A trigeminális
rendszerben a neuronális NOS szabályozza az NO termelődését, mely azután CGRP
felszabaduláshoz és vasodilatációhoz vezet. Az erekben úgy tűnik a folyamat fordított, a
CGRP felszabadulás aktiválja az endotheliális NOS-t, így fokozódik az NO szintézis,
mely simaizom relaxációt okoz az erek falában, mely további vasodilatációhoz vezet (1,
2, 70, 117, 178). Állatkísérletes adatok alapján igazolódott az is, hogy az alacsony 5-HT
koncentráció fokozott NOS aktivitáshoz vezet (192). Azt azonban még ma sem tudjuk
pontosan, hogy hogyan alakul ki a migrénesekben a fokozott NO érzékenység, illetve
18



milyen folyamatok játszódnak le a migrénes roham kialakulásáig eltelő hosszú
látenciaidő alatt.

3.3.3

CGRP és a migrén
A calcitonin gén-relációs peptid (CGRP) egy 37 aminosavból álló neuropeptid,

mely mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben számos helyen kimutatható,
legnagyobb sűrűséggel a fájdalomérző idegsejtekben. Ebből kifolyólag kifejezett
értágító hatása mellett fontos szerepet játszik a fájdalomingerek kialakulásában (50,
160). Két izoformája ismert (alfa és béta), melyeket különböző génszakaszok kódolnak
és receptoraik is eltérnek. A CGRP receptorok három alegységből állnak (CRLR –
calcitonin receptor-like receptor, RAMP – receptor associated membran protein, RCP –
receptor component protein), melyek együttes működése szükséges ahhoz, hogy a G
protein rendszeren keresztül fokozzák az adenilát cikláz aktivitását és így vasodilatációt
okozzanak (41).
A dura ereit körülvevő idegek számos neurotranszmitter és neuromodulátor
tulajdonságú peptidet tartalmaznak, melyek közül a P-anyag (SP), a CGRP és a
neurokinin A (NKA) a legjelentősebb (104, 201). Ezek a peptiderg neuronok a
trigeminális rendszerből származnak, és kettős funkcióval bírnak (200, 185). Részben
érzékelik a nociceptív ingereket, melyeket szinapszisokon keresztül a trigeminus magba
és a magasabb központi idegrendszeri régiókba továbbítanak. Részben pedig, a belőlük
felszabaduló peptidek révén, szabályozzák az erek működését. Míg az SP és az NKA az
NK1 receptorokhoz kapcsolódva a postcapilláris venulák területén PPE-t okoz, addig a
CGRP a CGRP1 receptorokhoz kapcsolódva az artériák dilatációját hozza létre (194,
201).
Experimentális és humán vizsgálatok, arra utalnak, hogy a trigeminális rendszer
aktivációja (pl. a ganglion trigeminale elektromos ingerlése) CGRP felszabaduláshoz
vezet (70, 109, 110, 111, 112, 117). Ezen felül kimutatták, hogy migrén (70, 178),
cluster (49, 56) és krónikus paroxismális hemicrania fejfájás (72) rohamok alatt
emelkedik a CGRP koncentráció a juguláris vénás rendszerben, mely szintén a
trigeminális CGRP tartalmú idegrostok aktiválódását bizonyítja. Újabb kutatások szerint
a migrénesekben a rohamok közötti időszakban is magasabb a plazma CGRP

19



koncentrációja (8), valamint CGRP infúzióval típusos migrénes roham provokálható
(117). Egyre több adat áll rendelkezésre arról, hogy az NO és a CGRP hatása egymással
szorosan összefügg (l. előző fejezet, 2, 70, 117, 178). Ezen kívül feltételezik, hogy a
migrén kezelésében eredményes 5-HT1B/1D agonista triptánok, legalábbis részben, az
endogén CGRP felszabadulás csökkentésével fejtik ki hatásukat (59, 71, 90, 111, 185).
Nagyon keveset tudunk azonban arról, hogy a migrénes roham és a CGRP felszabadulás
időben hogy viszonyul egymáshoz, azaz a migrénes roham melyik fázisában aktiválódik
a trigemino-vasculáris rendszer. Továbbá a migrénes roham kezelésében hatékony
triptánok klinikai hatékonysága és a CGRP felszabadulás alakulása között direkt
összefüggést még nem sikerült kimutatni.

3.3.4

Migrénmodellek
A migrén vizsgálatát elsősorban az nehezíti meg, hogy a betegség lényegét

képező fájdalom és a kísérő tünetek rohamszerűen, többnyire kiszámíthatatlan
időpontokban jelentkeznek. Annak ellenére, hogy számos állatkísérlet segítségével
megismertük a trigemino-vascularis rendszer anatómiáját és működésének alapjait,
valódi állatkísérletes migrénmodellt nem sikerült kidolgozni (79, 95).
A migrénkutatásban leggyakrabban az alábbi állatkísérletes migrénmodelleket
alkalmazzák (98):
-

A trigeminális ganglion elektromos stimulációja, mely az ingerlés
oldalán neuropeptid felszabadulást, vasodilatációt és PPE-t okoz a
dura szöveteiben.

-

PPE előidézése farmakológiai módszerekkel, pl. m-CPP, vagy
nitroglicerin adásával, mely diffúz (mindkét oldali) neuropeptid
felszabadulást, vasodilatációt és PPE-t okoz a dura szöveteiben.

-

A perifériás sensoros idegvégződések ingerlése elektromos vagy
kémiai úton, mely az aktiválódott neuronokban c-fos proto-oncogén
expresszióhoz vezet, ezáltal vizsgálhatjuk a migrénes fájdalom
kialakulásában

feltehetően

magcsoportokat.

20

résztvevő

központi

idegrendszeri
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!





Az állatkísérletes vizsgálatok hátránya, hogy a migrén kialakulásában résztvevő
neurotranszmitterek és neuropeptidek termelődésének és felszabadulásának, valamint
receptorainak lokalizációja és szabályozása speciesenként eltérhet (pl. az 5-HT1B és 5HT1D receptorok megoszlása, vagy a cerebrális erek CGRP tartalmú idegrostjainak
sűrűsége rágcsálókban és emberben; 201). Ezen kívül nem tudjuk, hogy az
állatkísérletes migrénmodellek során létrejövő fájdalom megfelel-e a migrénnek, vagy
inkább más elsődleges fejfájás modelljének tekinthető. Továbbá nem tudjuk vizsgálni,
hogy az észlelt neurokémiai és anatómiai változások hogyan viszonyulnak a migrén
legfőbb tünetéhez, a fájdalomhoz, pl. nem tudjuk, hogy a PPE milyen szerepet játszik a
migrén kialakulásában. Ezeknek az ismereteknek a hiánya olykor téves, a klinikumban
érvénytelen következtetések levonásához vezet. Így pl. az állatkísérletekben rendkívül
hatékony és szelektív PPE-t gátló anyagok nem váltak be a migrénes roham akut
kezelésében a klinikai kipróbálás során (75, 174). Szintén nem alkalmasak a fenti
állatkísérletes módszerek a migrén rizikófaktorainak megállapítására.
A fenti nehézségek miatt egyre inkább előtérbe került a humán migrén
vizsgálata. A Gasser-dúc műtéti léziója során jelentkező migrénes tünetek megfigyelése
jelentette az első lépést a kutatók számára (42). Közben számos olyan anyagot
ismertünk meg, melyek migrénes rohamot idéznek elő. Ilyen, pl. a reserpin, a
fenfluramin, a hisztamin, az m-CPP és a nitroglicerin. Ma a nitroglicerin indukálta
migrénes roham a legelfogadottabb humán migrénmodell. Ennek magyarázata, hogy a
nitroglicerin jól tolerálható, kevés a mellékhatása, és jól reprodukálható módon néhány
óra elteltével, az arra érzékeny személyekben, az IHS kritériumainak megfelelő
migrénes rohamot okoz (28, 30, 94, 95). Ezek a provokált rohamok, a spontán
rohamokhoz hasonlóan, mind biokémiai, mind képalkotó vizsgálatok végzésére
alkalmasak.

3.4

A migrén genetikai vonatkozásai
Ma a migrén gyakoribb variánsairól, az aura nélküli migrénről (MO) és a típusos

aurával járó migrénről (MA), úgy gondoljuk, hogy multifaktoriális, poligénes öröklődés
menetű betegségek, akárcsak a hipertónia, a cukorbetegség, vagy számos más
pszichiátriai betegség (54, 113, 139). Kiterjedt család és ikervizsgálatok sem mendeli,

21



sem X kromoszómához kötött öröklődésmenetet nem tudtak egyértelműen igazolni
egyik típus esetén sem (175). Ma arról is vita folyik, hogy az MO és MA hátterében
azonos, vagy eltérő genetikai eltérések állhatnak (158). Mindkét vélemény képviselői
számos bizonyítékot sorakoztatnak fel:
Egységesen kezelhető a két altípus (118):
-

Mert a fejfájás spektrum részei, azonos etiológiai alapokkal

-

Azonos családban előfordulhat mind MO, mind MA

-

A betegek közel 33 %-a mindkét típusú rohamról beszámol

-

Mindkét típus azonos terápiás elvek szerint kezelhető

Külön vizsgálandó a két altípus (175):
-

Mert a betegek többsége soha nem él át aurát

-

Az MO és MA aránya nem változik a populációban

-

Bizonyos pathofiziológiai különbségek mutathatók ki az MO és MA
között

-

Az MO és MA öröklődése különböző mintázatot mutat családokon
belül

Mindebből kifolyólag számos kandidáns gént vizsgáltak már korábban, azonban
a migrén genetikai kutatásainak eddigi egyetlen sikertörténete egy rendkívül ritka,
autoszomális domináns öröklődésmenetet mutató altípushoz kötődik. Ez a familiáris
hemiplégiás migrén (FHM), melynek hátterében egy feszültségfüggő kalciumcsatornát
(CACNA1A) kódoló génszakaszt azonosítottak (101).

3.4.1

Familiáris hemiplégiás migrén
Az FHM génje a 19-es kromoszóma rövid karján (19p13 régió) helyezkedik el,

mely egy P/Q típusú neuronspecifikus kálciumcsatorna alfa alegységét (CACNA1A)
kódolja. Ez az alegység képezi a csatorna ionpórusát és önmagában is képes
ioncsatornaként

viselkedni.

A

CACNA1A

elsősorban az agytörzsben és a

cerebellumban expresszálódik és az FHM mellett a spinocerebelláris ataxia 6-os
típusának, valamint az epizodikus ataxia 2-es típusának létrejöttéért is felelős. A
CACNA1A génje 300 kilobázis hosszú, 47 exont tartalmaz. Számos mutációja ismert,
melyek közül missense mutációi FHM-t, a gén csonkoló mutációi epizodikus ataxiát,

22



míg a poliglutamin láncot kódoló régió trinukleotid ismétlődéseinek növekedése (CAG
repeat expansió) spinocerebelláris ataxiát okoznak (101, 157, 210). FHM missense
mutációi közül a T666M a leggyakoribb (46). A későbbiekben az 1-es kromoszóma
hosszú karján (1q) öröklődő FHM altípusokat is diagnosztizáltak, melyek kismértékben
klinikailag is különböznek a 19-es kromoszómához kötött variánsoktól. Az 1q kérdéses
régióinak szerepét ma még nem ismerjük (67).
Érdekes tény, hogy a CADASIL (cerebralis autoszomális domináns arteriopathia
subcorticalis infarctusokkal és leukoencephalopathiával) génje közel az FHM génjéhez,
szintén a 19-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el (Notch3), de az általa kódolt
transzmembrán fehérje funkcióját ma még nem ismerjük. Ebben a betegségben a
betegek közel 1/3-a aurás migrénben szenved, azonban az FHM és a CADASIL
egymástól független, nem allélikus betegségek (38).

3.4.1.1 A migrén, mint ioncsatorna betegség
A P/Q típusú kálciumcsatornák legfontosabb feladata a neurotranszmitter
felszabadulás szabályozása az intracelluláris Ca++ koncentráció befolyásolásán
keresztül. Kimutatták, hogy a CACNA1A különböző mutációi eltérően változtatják az
intracelluláris Ca++ szintet. Ez a tény magyarázhatja a sokrétű klinikai képet (158).
Természetesen az FHM mellett a migrén gyakoribb variánsaiban is vizsgálták a
CACNA1A mutációit, azonban nem sikerült egyértelműen igazolni a szerepét (91, 134).
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



3.4.2

A migrén és az 5-HT
Tekintettel arra, hogy az 5-HT bizonyítottan fontos szerepet játszik a migrén

patomechanizmusában, kézenfekvőnek tűnt, hogy a fenotípusosan megismert eltérések
molekuláris genetikai hátterét kutassák. Számos vizsgálat történt a különböző 5-HT
receptorok és a transzporter genetikai polimorfizmusai és a migrén közötti kapcsolat
feltárására.
Az eddigi vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy sem az 5-HT1B, sem az 5-HT1D
receptor génje nem játszik szerepet a gyakoribb migrén altípusok kialakulásában (75,

23



133, 138). Sőt, az 5-HT1B és 5-HT1F receptorok polimorfizmusai a sumatriptan
hatékonyságát sem befolyásolják (129, 130).
Nincsen adatunk arról, hogy az 5-HT2B receptor gén kapcsolatba hozható-e a
migrénnel. Az 5-HT2C receptor gén a jelenlegi adatok alapján nem fokozza a migrénre
való hajlamot (23, 24, 100).

3.4.2.1 Az 5-HT2A receptor genetikája
Az 5-HT2A-receptort a 13-as kromoszóma hosszú karján (13q14.1-14.2 régió)
található génszakasz kódolja, mely 3 exonból és 2 intronból áll. Meglehetősen
konzervatív gén, egérben, hörcsögben, patkányban és emberben 90%-ban azonos. Négy
fontosabb polimorfizmusa ismert (29).
Az általunk vizsgált polimorfizmus esetén az 5-HT2A receptor génjének első
exonjában a 102-es helyen timin vagy citozin állhat (204, 1. Ábra). Ez egy úgynevezett
silent mutáció, azaz mindkét esetben szerint kódol az adott génszakasz. Ennek ellenére
feltételezik, hogy szerepe van a skizofrénia, illetve bizonyos neuroleptikumokra adott
válasz kialakulásában (167, 202). A 102T/C polimorfizmus hatásmechanizmusának
magyarázatára több elméletet dolgoztak ki. Lehetséges, hogy megváltoztatja a gén
másodlagos szerkezetét, vagy az mRNS stabilitását. Ma legelfogadottabb, hogy
kapcsoltan öröklődik egy másik funkcionális variánssal, a promoter régió -1438 G/A
polimorfizmusával, mely valószínűleg befolyásolja a receptor funkcióját (167, 202).
Kapcsoltsági és asszociációs vizsgálatok alapján nem találtak összefüggést 5HT2A receptor gén és a migrénre való hajlam között (23, 138, 151), szerepet játszhat
azonban az aura kialakulásában (53). Fontosnak tartjuk migrénnel kapcsolatos további
molekuláris

genetikai

vizsgálatát,

mert

biokémiai

módszerekkel

(kötődési

vizsgálatokkal) olyan szignifikáns eltéréseket találtak az 5-HT2A receptor tekintetében
(81, 173, 188), melyek genetikai hátterét még nem tisztázták. Ezen kívül nincsenek
adataink arról sem, hogy a poligénes öröklődésűnek tartott migrén létrejöttében a
különböző polimorfizmusok – így az 5-HT2A receptor gén és az 5-HTT gén
polimorfizmusainak – interakciói szerepet játszanak-e.

24



TCT102 allél:
_______

TCC102 allél:

CTgg _______

_______

CCgg ________

_______

CCgg ________
ggCC ________

PCR
_______
_______

CTgg ________
gACC _______


_______
_______

_______



Msp I
_______

CTgg _______
gACC _______

_______

C Cgg _____
ggC C _____

1. Ábra. Az 5-HT2A receptor 102T/C polimorfizmus meghatározásának vázlata

3.4.2.2 Az 5-HTT genetikája
Az 5-HTT gén a 17-es kromoszóma hosszú karján (17q11.1-q12 régió) található.
Magát a transzportert a 3’-széli régióban 14 exon kódolja, míg az 5’-széli részen
található a transzkripciót szabályozó régió. Nagyon hasonlít a GABA transzporterhez,
ezért közös ős feltételezhető. Az 5-HTT génnek számos polimorfizmusa ismert, melyek
közül mi a szabályozó régióban található inzerciós/deléciós polimorfizmust (5HTTLPR) vizsgáltuk (2. Ábra). Ennek a polimorfizmusnak hatása van a gén átíródására,
ezáltal szabályozza a transzporter denzitását és működését (123, 124).
A szabályozó régióban kétféle allélt figyelhetünk meg. A rövid allélban 44 bp
hosszú szakasz deléciója észlelhető, míg ugyanez a 44 bp hosszú szakasz inzertálódik a
hosszú, vagy L variánsban. Itt is három genotípus lehetséges homozigóta S, homozigóta
L, vagy heterozigóta. Ismert, hogy az L/L genotípus esetén szignifikánsan magasabb az
5-HTT densitása limfoblast membránon (125) és aktivitása kb. 2-szerese az S/S és S/L
variánsénak (88). Post mortem és in vivo képalkotó vizsgálatokkal igazolták, hogy L/L
genotípus esetén a középagyban nagyobb az 5-HT kötődés (202).
Az 5-HTT gén és a migrén kapcsolatának vizsgálata a migrénkutatás izgalmas
területe. Valószínű, hogy az 5-HTT gén második intronjában található VNTR (változó
számú tandem ismétlődések) polimorfizmus kapcsolatos a migrénnel, azonban a rizikót
jelentő allélok vonatkozásában ellentmondóak a vizsgálatok (152, 208). Ugyanakkor

25



asszociációs vizsgálatok nem találtak kapcsolatot a migrén és az 5-HTT gén VNTR
polimorfizmusa között (138, 118). Az 5-HTTLPR polimorfizmus szerepe migrénben ma
még kérdéses. Bár asszociációs vizsgálatokkal nem találtak kapcsolatot a migrénre való
hajlam és az 5-HTTLPR polimorfizmus között, de leírták, hogy az S/S genotípusú
migréneseknek szignifikánsan gyakrabban vannak rohamaik (114, 208). Így ma sem
eldöntött, hogy az 5-HTT gén szerepel-e a migrén rizikófaktorai között.
5’

___________

____________________

44 bp deléció vagy inzerció

3’

Exon 1…

PCR amplifikáció

s allél (484 bp)
l allél (528 bp)
2. Ábra. Az 5-HTTLPR polimorfizmus meghatározásának vázlata

3.4.3

A migrén egyéb genetikai vonatkozásai
Migrénnel kapcsolatosan számos egyéb gént is vizsgáltak, így a mitochondriális

géneket, a dopaminerg rendszer bizonyos génjeit és a NOS enzimek génjeit.
Migrénben a mitokondriális gének esetleges jelentőségét két megfigyelés
támasztja alá. Egyrészt enzimvizsgálatokkal és MR spektroszkópiás vizsgálatokkal
gyengült oxidatív foszforilációs kapacitást észleltek migrénesekben, másrészt az aurás
migrén illetve a migrénes stroke a MELAS (mitokondriális encephalopáthia, laktát
acidózis és stroke) gyakori kísérője. Ennek ellenére nem sikerült egyértelműen igazolni
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


a mitokondriális gének szerepét a migrén kialakulásában, bár nem zárható ki, hogy
minor – önmagukban nem patogén – mitokondriális génmutációk hozzájárulnak a
migrén bizonyos altípusainak, különösen a stroke-kal járó formáknak a kialakulásához
(106, 154).
A dopaminerg rendszer genetikai vizsgálatát klinikai megfigyelések indokolták.
Így pl. a migrént kísérő tünetek közül a hányinger, hányás, gyomormotilitás-változások
és a hipotenzió a dopaminerg rendszer hiperszenzitivitására utalnak, valamint az akut
26



migrénes roham kezelésében a dopamin D2 receptor antagonistái hatékonynak
bizonyultak. A fentiek alapján vizsgálták a DRD2 dopamin receptor gén, és a dopamin
béta-hidroxiláz enzim génjének polimorfizmusait. Úgy tűnik, hogy ezek a
polimorfizmusok is csak bizonyos migrén altípusok (a hányingerrel, ásítozással kísért,
illetve az aurás forma) létrejöttében játszanak szerepet (39, 118, 166).
Annak ellenére, hogy az NO szintézist kulcslépésnek tartjuk a migrén
pathogenezisében, eddig még nem sikerült igazolni a NOS gének polimorfizmusainak
szerepét a betegség kialakulásában (119).
A migrén molekuláris genetikai vizsgálatainak eddigi tapasztalatai alapján tehát
megerősítést nyert, hogy a migrén etiológiája rendkívül heterogén. Részben ez is
magyarázza az eddigi eredmények ellentmondásosságait, azonban az etiopathogenetikai
tényezők végső közös útjáról ezek alapján messzemenő következtetéseket még nem
vonhatunk le (54, 113, 139, 140). A vizsgálatokat hátráltatja, hogy nehéz megfelelő
létszámú homogén betegcsoportokat vizsgálni, annak ellenére, hogy az IHS
kritériumrendszere

nagy

előrelépést

jelentett.

Továbbá

újabb

statisztikai

és

vizsgálattervezési módszerek váltak szükségessé, hogy az esetkontroll vizsgálatok
esetleges álpozitív eredményeit kizárhassuk és a különböző polimorfizmusok
interakcióit is tanulmányozhassuk (121).

27



4

Célkitűzések
Dolgozatomban a szerotonerg rendszer és a migrén kapcsolatának továbbra is

kérdéses pontjaival foglalkozom. Irodalmi adatok alapján valószínű, hogy a szerotonin
nem oki kapcsolatban áll a migrénnel, hanem bonyolult szabályozó folyamatokban vesz
részt. Ugyanakkor, főként állatkísérletes eredmények alapján feltételezzük, hogy a
CGRP (calcitonin gén relációs peptid) kulcsszerepet játszik a migrénes fájdalom
kialakulásában. Sajnos rendkívül kevés humán vizsgálatot végeztek ezzel kapcsolatban
és az állatkísérletes migrénmodellek alapján nyert eredmények több szempontból is
megkérdőjelezhetőek. Továbbá a szerotonin és a CGRP kölcsönhatásairól nem áll
rendelkezésünkre humán, klinikai adat. Egy másik alapvető probléma, hogy a
szerotonerg rendszeren keresztül ható migrénellenes szerek pontos hatásmechanizmusát
ma sem ismerjük. A fentieket figyelembe véve munkám során a következő kérdésekre
keresem a választ:

1) A migrénesek szerotonerg anyagcseréje eltér-e a kontroll személyekétől az általunk
vizsgált populációban?
2) A szerotonin transzporter és az 5-HT2A receptor gének általunk vizsgált
polimorfizmusai szerepet játszanak-e a migrén kialakulásában?
a) Eltérőek-e az allél és genotípus frekvenciák a migrénes betegekben a kontroll
populációhoz képest?
b) Az 5-HT transzporter gén funkcionális 5-HTTLPR polimorfizmusa összefüggést
mutat-e a trombocita szerotonin koncentrációval?
c) Önmagában az 5-HT transzporter gén funkcionális 5-HTTLPR polimorfizmusa
lehet-e a migrén rizikófaktora?
3) Igazolható-e a szerotonin és a CGRP szerepe a migrén modellnek tekintett
nitroglicerin provokálta migrénes roham létrejöttében?
a) A migrénesek érzékenyebbek-e az NO-donor nitroglicerinre?
b) Milyen neurokémiai tényezők hajlamosítanak az NO provokálta migrénes roham
kialakulására?
28



c) Milyen neurokémiai változások következnek be a migrénes roham során?
d) Milyen szoros összefüggést mutatnak ezek a fejfájással?
e) Milyen neurokémiai változásokat idéz elő a migrénes roham sumatriptan
terápiája?

29



5

Módszerek

5.1

Betegek és módszerek

5.1.1

Általános szempontok
Vizsgálatainkban migrénes betegek és egészséges személyek vettek részt. A nem

pontos illesztése céljából kizárólag nőket vizsgáltunk. Mindannyian magyar
származásúak, felmenőiket tekintve a közép-európai (kaukázusi) népcsoporthoz
tartoznak. A betegek a Sport Kórház Fejfájás Ambulanciájának, a Zuglói Egészségügyi
Szolgálat Ideggyógyászati Szakrendelőjének, illetve az Országos Pszichiátriai és
Neurológiai Intézetnek a páciensei. Az egészséges személyek kórházi dolgozók és
diákok voltak. Valamennyiüktől részletes anamnézist vettünk föl, különös tekintettel a
fejfájásra és egyéb pszichiátriai vagy neurológiai betegségre. Ezután, még a
vizsgálatokba történt beválasztásuk előtt, belgyógyászati, neurológiai és pszichológiai
kivizsgáláson

estek

át.

A

fejfájás

diagnózisának

megállapításában

az

IHS

kritériumrendszerét használtuk.

Kizárási kritériumok:


fájdalomcsillapító gyakori használata (naponta több mint 2 g aspirin, vagy
ennek megfelelő dózisú egyéb fájdalomcsillapító; kivétel a populáció
genetikai vizsgálat)



fogamzásgátló készítmény szedése a vizsgálatot megelőző 6 hónapban (kivétel
a populáció genetikai és az autogén tréninges vizsgálat)



szerotonin anyagcserét befolyásoló gyógyszerek tartós szedése a vizsgálatot
megelőző 6 hónapban (pl.: SSRI, SNRI, MAO inhibitor, triciklikus
antidepresszánsok; kivétel a populáció genetikai vizsgálat)



speciális diéta a vizsgálatot megelőző 2 hétben (kivétel a populáció genetikai
és az autogén tréninges vizsgálat)



pszichiátriai betegség a DSM-IV. (3) kritériumai szerint

Vizsgálataink során a betegpopuláció adatait egészséges kontroll személyekéhez
hasonlítottuk. A vizsgálati protokollokat az Országos Pszichiátriai és Neurológiai
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


30



Intézet Etikai Bizottsága engedélyezte. A vizsgálatok megkezdése előtt valamennyi
résztvevő személytől írásos belegyező nyilatkozatot kértünk.

5.1.2

Trombocita 5-HT koncentráció vizsgálata fájdalommentes periódusban
Hatvannégy MO beteg (átlag életkor: 37.8±1.2 év) és 42 egészséges KO személy

(átlagéletkor: 34.1±1.5 év) felelt meg a beválasztási kritériumoknak. Közülük 39 MO és
35 KO személynél genotipizálást is végeztünk. A vizsgálati személyektől 30 perces
pihenés után perifériás vért vettünk valamelyik cubitális vénából. A vérvételek legalább
2 hét fejfájásmentes időszak után történtek reggel 7 és 9 óra között.
A trombocita 5-HT koncentráció mérések a vizsgált személyek follikuláris
fázisának közepén, a menstruációs ciklus 5-10 napja között történtek. Az időpont pontos
meghatározására a menstruációs napló mellett hormonvizsgálatokat használtunk. Az
általunk alkalmazott standardizált módszer szerint a középső follikuláris fázisban a
szérum ösztradiol koncentráció 7-80 pg/ml között, a szérum progeszteron koncentráció
10 nmol/l alatt volt.

5.1.3

Populációgenetikai vizsgálatok
Százhuszonhat M beteg (átlagéletkor: 41.9±1.0 év) és 101 egészséges KO

személy (átlagéletkor: 40.4±1.3 év) vett részt ebben a vizsgálatunkban. A M betegek
közül 116 beteg aura nélküli, és 10 beteg aurás migrénben szenvedett.
A vizsgálati személyektől egy alakommal vettünk 3 ml perifériás vért
valamelyik cubitális vénából.

5.1.4

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges fejfájásokban
Nyolc MO, 6 tenziós fejfájós és 11 kevert fejfájós beteg (MO és tenziós) adatait

értékeltük ebben a vizsgálatunkban (átlagéletkor: 38.6±2.2 év). Ez volt az egyetlen
olyan vizsgálatunk, melyben az MO betegeket más primer fejfájásban szenvedő
személyekhez hasonlítottuk.

31



Vizsgáltunk 8 hónapig tartott, önkontrollos, nyitott elrendezésben. Minden
betegünk fejfájásnaplót vezetett, melyben a fejfájásaik gyakoriságát, jellegét, valamint
az alkalmazott gyógyszeres kezelést naponta rögzítették. Az első 4 hónap során a
rendszeres orvosi vizitek mellett a betegek kizárólag gyógyszeres kezelésben
részesültek, ezt tekintettük megfigyelési időszaknak. A második 4 hónapban a
klasszikus Schultz-féle autogén tréning fejfájós betegek számára módosított változatát
sajátították el. Tizenhat héten át, heti 1 alkalommal, 50 perces üléseken tanulták a
technikát, közben otthon napi rendszerességgel, magnószalag segítségével gyakoroltak.
A fejfájás gyakoriságot, a fájdalomcsillapítók (minor analgetikumok), a
migrénellenes gyógyszerek (ergotszármazékok és triptánok) és az anxiolítikumok
fogyasztását elemeztük a fejfájásnaplók alapján. A vizsgálat első 4 hónapjának átlagát
tekintettük kiindulási értéknek. Az autogén tréning időszakát 4 részre bontottuk, 4
hetenként képeztünk átlagot.

5.1.5

Migrénes roham vizsgálata provokációs módszerrel
Tizenöt MO beteget (átlagéletkor: 41.9±2.3 év) és 8 egészséges KO személyt

(átlagéletkor: 38.5±4.4 év) választottunk be a vizsgálatba. A vizsgálatot minden
személy esetén a középső follikuláris fázisra (a menstruációs ciklus 5-10 napja)
időzítettük.

Minden

résztvevő

a

vizsgálatot

megelőzően

legalább

2

hétig

fájdalommentes volt.
A vizsgálat résztvevői reggel 6 óra 30 perckor érkeztek a laboratóriumba és 17
óráig obszerváltuk őket. A fejfájásuk erősségét és jellegét reggel 7 órától kezdve 20
percenként feljegyeztük. A fejfájás erősséget egy 0-10-ig mérő verbális skála
segítségével pontoztuk, ahol az 1 jelentette a nagyon enyhe fejfájást (minimális
nyomásérzés), 5 a közepes erősségű és 10 a nagyon erős fájdalmat. Előre összeállított
kérdőív segítségével rögzítettük a fájdalom lokalizációját, jellegét és az esetleges kísérő
tüneteket.
A résztvevők reggel 8 órakor 0.5 mg nitroglicerint kaptak sublingualisan.
Ezután a nap folyamán 4 alkalommal vettünk Vacutainer®-rel perifériás vért
valamelyik cubitális vénából a vizsgálati személyektől.


Az első vérvétel reggel 7 órakor volt, 30 perces pihenés után.
32





A második vérvétel 9 órakor történt, a nitroglicerin bevételét követően 1
órával.



Azokban a személyekben, akikben migrénes roham alakult ki a harmadik
vérvétel a fejfájás kezdetétől számított 60. percben történt (átlagosan 344
perccel a nitroglicerin bevétele után). Azokban a személyekben, akik
fájdalommentesek maradtak a nitroglicerin bevétele után 5 órával vettük a
következő vérmintát.



Azokban a személyekben, akikben migrénes roham alakult ki a negyedik
vérvétel a fejfájás kezdetétől számított 120. percben történt (átlagosan 404
perccel a nitroglicerin bevétele után). Azokban a személyekben, akik
fájdalommentesek maradtak a nitroglicerin bevétele után 6 órával vettük a
következő vérmintát.

A vizsgálatban résztvevő személyek a nap folyamán bármikor kérhették a
vizsgálat befejezését és szükség esetén a gyógyszeres kezelést. Azon személyek,
akiknek az adatait az összesítésnél felhasználtuk nem kaptak gyógyszeres kezelést az
utolsó vérvétel előtt.

5.1.6

A sumatriptan hatása a neurokémiai paraméterekre

Tizenkilenc olyan MO beteg (átlag életkor: 45±1.4 év) vett részt ebben a
vizsgálatunkban, akiknél a nitroglicerin az IHS kritériumainak megfelelő aura nélküli
migrénes rohamot provokált. A vizsgálatot szintén a follikuláris fázis közepére
időzítettük, azaz a menstruációs ciklus 5-10 napjára.
A betegek a vizsgálat előtt 2 hétig fájdalommentesek voltak és gyógyszert nem
szedtek. A vizsgálat napján 7 óra 30 percre érkeztek a laboratóriumba és délután 18
óráig obszerváltuk őket. Fejfájásukat a fentiekben ismertetett 1-10-ig pontozó verbális
skála segítségével követtük, valamint kérdőív segítségével rögzítettük a fájdalom
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


lokalizációját, jellegét és az esetleges kísérő tüneteket.
A vizsgálati személyek reggel 8 órakor 0.5 mg nitroglicerint kaptak sublingualisan.
A nap folyamán két alkalommal vettünk vért:

33





A migrénes fejfájás kezdetétől számított 120. percben vettük az első
vérmintát. Közvetlenül ezután, átlagosan 352 perccel a nitroglicerin
alkalmazása után, sumatriptan orrspray-t (Imigran, 20 mg, Glaxo Wellcome)
kaptak a betegek.



A második vérmintát a sumatriptan orrspray alkalmazása utáni 60. percben
vettük.
A vizsgálatban résztvevő személyek a nap folyamán bármikor kérhették a

vizsgálat befejezését és szükség esetén gyógyszeres kezelést. Azon személyek, akiknek
az adatait az összesítésnél felhasználtuk nem kaptak a sumatriptanon kívül egyéb
gyógyszeres kezelést a második vérvétel előtt.

5.2

Trombocita 5-HT koncentrációmérés
Trombocita dús plazmából, HPLC-hez kapcsolódó elektrokémiai detektor

segítségével mértük a trombocita 5-HT koncentrációt (85, 103).
Röviden: a cubitális vénából származó perifériás vért EDTA-t tartalmazó
csövekbe gyűjtöttük. Centrifugálás segítségével trombocita dús plazmát nyertünk, majd
fáziskontraszt mikroszkóppal meghatároztuk a trombocitaszámot. A fehérjementesítést
17 %-os perklórsav és metanol 1:1 arányú keverékével végeztük. A felülúszót -80 °C-on
tároltuk a mérésig. A mérőrendszerünk LKB-Pharmacia 2248-010 HPLC pumpát, 5 C18 Nucleosil RP oszlopot és BIO-RAD elektrokémiai detektort tartalmazott. Az
eredményeket kalibrációs görbe segítségével értékeltük a csúcsmagasság alapján. Az 5HT koncentrációt trombocitaszámra számítottuk át, ng/108 trombocita egységben
fejeztük ki.

5.3
5.3.1

Hormonmérések
Progeszteron
A szérum progeszteron koncentrációt standardizált Progesteron

125

I RIA Kit

(Izotop Institute Ltd., Budapest) segítségével mértük. A betegektől 1 cső natív vért

34



vettünk, majd a szérumot -20 °C-on tároltuk a mérésig. Az eredmények kiértékeléséhez
standard görbét használtunk, nmol/l egységben fejeztük ki a kapott értékeket.

5.3.2

Ösztradiol
A szérum ösztardiol koncentrációt standardizált Estradiol MAIA Kit

(BioChem ImmunoSystem) segítségével mértük. A betegektől 1 cső natív vért vettünk,
majd a szérumot -20 °C-on tároltuk a mérésig. Az eredmények kiértékeléséhez standard
görbét használtunk, pg/ml egységben fejeztük ki a kapott értékeket.

5.4

Polimorfizmus vizsgálatok

5.4.1

A szerotonin transzporter 5-HTTLPR polimorfizmusának meghatározása
A vizsgálati személyektől 3 ml EDTA-s vért vettünk Vacutainer®-rel. A

fehérvérsejtek sejtmagjából származó genomi DNS-t használtuk templátként. Az 5HTTLPR genotípust PCR-ral (polymerase chain reaction) határoztuk meg, a Heils és
munkatársai által leírt módon (88). Az alábbi primerpárt használtuk:

Primer 1: 5’-GGCGTTGCCGCTCTGAATGC-3’(stpr5)
Primer 2: 5’-GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC-3’ (stpr3)

Az stpr3 és stpr5 kétféle allélt sokszoroz: a rövid allél 484 bázispár hosszúságú, a
hosszabb 528 bázispár. A 25 µl térfogatú reakcióelegy az alábbi összetételű volt:


50 ng genomi templát



0.1 µM mindkét primerből



2.5 mM dNTP



10 mM Tris-HCl (pH 8.3)



50mM KCl



1.5 mM MgCl2



0.01% bovine albumin
35





1 U Taq DNS polimeráz enzim (Eurogenetec)

Az alábbi ciklusokat ismételtük:


5 perc kezdeti denaturáció 94°C-on



35 ciklus:
a. 30 másodperc denaturáció 95°C-on
b. 30 másodperc lehűtés 65°C-on
c. 60 másodperc szintézis 72°C-on



10 perc végleges extenzió 72°C-on

A PCR reakciókat Perkin-Elmer GeneAmp 2400 thermal cycler-rel végeztük. Az
amplifikátumokat 8%-os poliacrilamid gél elektroforézissel és ezt követően ezüstözéssel
tettük láthatóvá. A fragmentumok méretét standard molekuláris létra (100 bp ladder,
Invitrogen) segítségével határoztuk meg (3. Ábra).

s/s

s/l

l/l

3. Ábra. Az 5-HTTLPR polimorfizmus értékelése

5.4.2

5-HT2A receptor 102 T/C polimorfizmusának meghatározása
A vizsgálati személyektől 3 ml EDTA-s vért vettünk Vacutainer®-rel. A

fehérvérsejtek sejtmagjából származó genomi DNS-t használtuk templátként. Az 5-

36



HT2A receptor gén 102T/C polimorfizmusát PCR-ral (polymerase chain reaction), majd
enzimemésztéssel határoztuk meg, a Du és munkatársai által leírt módon (45). Az alábbi
primerpárt használtuk:

Primer 1: 5’-AGCAGAAACTATAAGCTGTT-3’ (5-HT2AR-1)
Primer 2: 5’-CAAGTGACATCAGGAAATAG-3’ (5-HT2AR-2)

Ez a primerpár azt a 342 bázispár hosszú szakaszt sokszorozza, mely tartalmazza a
102T/C polimorfizmust. A 25 µl térfogatú reakcióelegy az alábbi összetételű volt:


50 ng genomi templát



0.25 µM mindkét primerből



2.5 mM dNTP



10 mM Tris-HCl (pH 8.3)



50mM KCl



1.5 mM MgCl2



0.01% bovine albumin



1 U Taq DNS polimeráz enzim (Applied Biosystem)

Az alábbi ciklusokat ismételtük:


5 perc kezdeti denaturáció 95°C-on



30 ciklus:
a. 60 másodperc denaturáció 95°C-on
b. 60 másodperc lehűtés 55°C-on
c. 90 másodperc szintézis 72°C-on



10 perc végleges extenzió 72°C-on

A PCR reakciókat Perkin-Elmer GeneAmp 2400 thermal cycler-rel végeztük. A
PCR termékeket Msp.I. (Invitrogen) restrikciós endonukleáz enzimmel emésztettük. A
nem hasadt (342 bázispár) allél a T allél (nukleotid szekvencia: TCT102); az emésztett
(216 és 126 bázispár) allél a C allél (nukleotid szekvencia: TCC102). A fragmentumokat

37



8%-os poliacrilamid gél elektroforézissel és ezt követően ezüstözéssel tettük láthatóvá.
A fragmentumok méretét standard molekuláris létra (100 bp ladder, Invitrogen)
segítségével határoztuk meg (4. Ábra).

T/C

T/C
T/T
C/C
T/C

4. Ábra. Az 5-HT2A receptor 102T/C polimorfizmusának értékelése

5.5

A plazma CGRP koncentrációjának mérése
Vegyszerek:


Rat Tyr-α-CGRP (23-37) (Bachem, Budendorf, Switzerland)



EDTA, Na2HPO4, NaH2PO4 (Reanal, Budapest, Hungary)



Aprotinin (Richter, Budapest, Hungary)
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!





30% bovine albumin (Sigma, St. Louis, USA)

A CGRP antiszérumot Dr. Görcs Tamás (Semmelweis Egyetem, Budapest)
bocsátotta rendelkezésünkre. A 125I izotóppal jelzett Tyr-α-CGRP (23-37)-t Dr. Németh
József állította elő a Pécsi Orvostudományi Egyetem Farmakológiai Intézetében (149).
A plazma CGRP koncentráció meghatározásához perifériás vénás vért használtunk,
melyet 0 °C-ra hűtött EDTA-t (7.5% 0.072 ml) és aprotinint (2700 KIU) tartalmazó
csövekbe vettünk. Centrifugálás után (3000 rpm, 15 perc, 4 °C) a plazmákat leszívtuk és
a mérésig -80 °C-on tároltuk. A méréseket Dr. Németh József és munkacsoportja
végezte az általa kidolgozott speciális és érzékeny RIA módszer segítségével (148).
38



5.6

Statisztika
Az 5-HT és CGRP különböző csoportokban mért átlagainak statisztikai

összehasonlítására egy és kétutas ANOVA-t használtunk, Newman-Keuls post hoc
összehasonlításokkal kiegészítve. A paraméterek időbeli alakulását az ANOVA ismételt
mérésekre kidolgozott módszerével vizsgáltuk. A fejfájás pontszámok változásának
értékelésére Friedman-féle nonparaméteres ANOVA-t és Mann-Whitney U tesztet
használtunk. A többszörös összehasonlítások esetén Bonferroni féle korrekciót
végeztünk.
A különböző csoportok között a résztvevők, az allélok és a genotípusok
statisztikai megoszlását khi négyzet próbával vizsgáltuk.
Korrelációs vizsgálatainkhoz Spearman-féle rank order korrelációs próbát és
Pearson product moment korrelációs tesztet alkalmaztunk.
Genetikai vizsgálatainkban a Hardy-Weinberg szabály alapján ellenőriztük az
általunk vizsgált populáció egyensúlyi állapotát. Logisztikus regresszió módszerével
teszteltük két gén kölcsönhatását. Az Odds értékeket és a 95%-os konfidencia határt
standard módszerekkel számítottuk ki.
Számításainkhoz a Statistica 5 for Windows (StatSoft, 1997) programot
használtuk. Eredményeinket átlag±SE alakban adtuk meg. P<0.05 statisztikai
különbséget tekintettünk szignifikánsnak.

39



6

Eredmények

6.1

Trombocita 5-HT koncentráció migrénesekben
Vizsgálataink során MO betegekben (n=64) szignifikánsan alacsonyabb

trombocita 5-HT koncentrációt (Egyutas ANOVA: F=6.51, df=1,104, p=0.012) mértünk
a KO populációhoz (n=42) képest (5. Ábra).

100
ng/108 trombocita

Trombocita 5-HT koncentráció

110

90

*

80
70
60
KO

MO

5. Ábra. KO és MO személyek trombocita 5-HT koncentrációinak összehasonlítása
(átlag±SE), * szignifikáns különbség

6.2
6.2.1

Genetikai polimorfizmusok migrénesekben
A szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusának vizsgálata
126 M és 101 KO személy vizsgálata során a következő eredményeket kaptuk. A

teljes vizsgált populációnk az 5-HTTLPR polimorfizmus tekintetében Hardy-Weinberg
egyensúlyi állapotban volt (Χ²=0.03, df=1, p>0.8). A KO személyekben az S allél
gyakorisága 39.6 % volt, 45.5 %-os heterozigótasági aránnyal. Mindez megfelel a
kaukázusi népcsoportról korábban közölt adatoknak (88).
Eredményeink szerint az 5-HTTLPR polimorfizmus rövid (S) allélja és a migrén
között határértékben lévő asszociáció áll fenn (Χ²=3.84, df=1, p=0.049; OR=1.45, 95%
CI=1.00-2.12). Amennyiben csak az MO betegeket hasonlítottuk össze a KO

40



személyekkel, az 5-HTTLPR polimorfizmus rövid (S) allélja és a migrén közötti
asszociáció nem érte el a szignifikáns szintet (Χ²=3.62, df=1, p= 0.057; OR=1.45, 95%
CI=0.99-2.12). Az 5-HTTLPR genotípusok aránya sem a teljes M csoportban (Χ²=4.20,
df=2, p=0.12), sem a MO (Χ²=4.18, df=2, p=0.12) csoportban nem különbözött
szignifikánsan a KO populációtól (2. Táblázat).
A KO (n=101) személyek összehasonlítása az MA (n=10) betegekkel a kis
elemszám miatt nem értékelhető, de azt elmondhatjuk, hogy ebben a mintában az MA
és MO személyek sem allélfrekvenciában sem genotípusban nem különböztek
szignifikánsan egymástól (p=0.91 és p=0.74).

2. Táblázat. Az 5-HTTLPR variánsainak megoszlása a KO, M és MO csoportokban.
Zárójelben a százalékos gyakoriság látható. (n – a résztvevők száma)
Genotípusok* (%)

Személyek
(n)

Allélok** (%)

szómák

L

L/L

L/S

KO (101)

38 (37.6)

46 (45.5)

17 (16.9)

202

122 (60.4) 80 (39.6)

M (126)

32 (25.4)

65 (51.6)

29 (23.0)

252

129 (51.2) 123 (48.8)

MO (116)

29 (25.0)

61 (52.6)

26 (22.4)

232

119 (51.3) 113 (48.7)

* KO-M: Χ²=4.20, df=2, p=0.12

S/S

Kromo-

S

** KO-M: Χ²=3.84, df=1, p=0.049

KO-MO: Χ²=4.18, df=2, p=0.12

KO-MO: Χ²=3.62, df=1, p=0.057

6.2.2 Az 5-HT2A receptor gén 102 T/C polimorfizmusának vizsgálata
126 M és 101 KO személy vizsgálata során a következő eredményeket kaptuk. A
teljes vizsgált populációnk az 5-HT2A receptor gén 102 T/C polimorfizmusának
tekintetében szintén Hardy-Weinberg egyensúlyi állapotban volt (Χ²=1.32, df=1,
p>0.2). A T/C allélok megoszlása (T/C: 35.6% / 64.4%) megfelelt a kaukázusi
népcsoportról korábban közölt adatoknak (167).
Vizsgálataink során nem találtunk szignifikáns különbséget sem az 5-HT2A
receptor gén 102 T/C polimorfizmusának az allélfrekvenciájában (Χ²=1.5, df=1,

41



p=0.22), sem a genotípus megoszlásában (Χ²=1.96, df=2, p=0.38), amennyiben az
összes M beteg adatait hasonlítottuk a KO populációhoz. Hasonló következtetésre
jutottunk, amikor csak a MO betegek adatait elemeztük. Nem volt szignifikáns
különbsége

sem

az

5-HT2A

receptor

gén

102

T/C

polimorfizmusának

allélfrekvenciájában (Χ²=1.09, df=1, p=0.30), sem a genotípus megoszlásában
(Χ²=1.60, df=2, p=0.45; 3. Táblázat).
A KO (n=101) személyek összehasonlítása az MA (n=10) betegekkel a kis
elemszám miatt nem értékelhető, de azt elmondhatjuk, hogy ebben a mintában az MA
és MO személyek sem allélfrekvenciában sem genotípusban nem különböztek
szignifikánsan egymástól (p=0.41 és p=0.64).

3. Táblázat. Az 5-HT2A receptor gén 102 T/C polimorfizmusának megoszlása a KO, M
és MO csoportokban. Zárójelben a százalékos gyakoriság látható. (n – a résztvevők
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


száma)
Genotípusok* (%)

Személyek
(n)

Allélok** (%)

szómák

C

C/C

C/T

KO (101)

39 (38.6)

52 (51.5)

10 (9.9)

202

130 (64.4) 72 (35.6)

M (126)

42 (33.3)

64 (50.8)

20 (15.9)

252

148 (58.7) 104 (41.3)

MO (116)

40 (34.5)

58 (50.0)

18 (15.5)

232

138 (59.5) 94 (40.5)

* KO-M: Χ²=1.96, df=2, p=0.38

T/T

Kromo-

** KO-M: Χ²=1.5, df=1, p=0.22

KO-MO: Χ²=1.60, df=2, p=0.45

6.2.3

T

KO-MO: Χ²=1.09, df=1, p=0.30

A két gén kölcsönhatása a migrén kialakulásában
Az 5-HTTLPR és a 102T/C polimorfizmusok esetleges interakcióját logisztikus

regressziós módszerrel vizsgálva nem találtunk szignifikáns kölcsönhatást a két
génszakasz között (Logisztikus regresszió: Χ²=2.58, df=2, p=0.27; 5-HTTLPR:
OR=1.27, 95% CI=0.93-1.73; 102T/C: OR=1.06, 95% CI=0.79-1.41; 6. Ábra).

42



Genotípusok százalékos gyakorisága

27
M
KO

24
21
18
15
12
9
6
3
0
SSCC SSTC SSTT SLCC SLTC SLTT LLCC LLTC

LLTT

Genotípusok

6. Ábra. Az 5-HTTLPR és az 5-HT2A receptor gén 102 T/C polimorfizmusának
kombinált genotípus gyakorisága százalékosan kifejezve a KO és M csoportban.

6.3

Az 5-HTTLPR polimorfizmus hatása a trombocita 5-HT koncentrációra
A trombocita 5-HT koncentráció mérése mellett 39 MO és 35 KO személynél

határoztuk meg az 5-HTTLPR polimorfizmust. A genotípus megoszlásokat és
allélfrekvenciákat táblázatban foglaltuk össze (4. Táblázat).

43



4. Táblázat. Az 5-HTTLPR variánsainak megoszlása azon személyekben, akikben
trombocita 5-HT koncentrációt is mértünk (N – személyek száma). Zárójelben a
százalékos gyakoriság látható.
KO

MO

Genotípus

N=35

N=39

S/S

6 (17%)

6 (15%)

S/L

14 (40%)

23 (59%)

L/L

15 (43%)

10 (26%)

S

26 (37%)

35 (45%)

L

44 (63%)

43 (55%)

Χ²

p

2.98

0.22

0.91

0.34

Allél

A teljes populációban, tehát 74 személyben, vizsgáltuk a genotípus-fenotípus
összefüggéseket, azaz a különböző 5-HTTLPR genotípusokban összehasonlítottuk a
trombocita 5-HT koncentrációkat. A trombocita 5-HT koncentráció szignifikánsan
magasabb volt azokban a személyekben, akik S/S genotípusúak voltak (Egyutas
ANOVA: F=3.78, df=2,71, p=0.027; 7. Ábra). A post hoc tesztek elvégzése után
azonban szignifikáns különbséget csak az S/S és S/L genotípusok között találtunk
(p=0.02), de az S/S és L/L (p=0.15), valamint az S/L és L/L (p=0.2) genotípusok között
nem.
Vizsgáltuk a genotípus-fenotípus kapcsolatot diagnózisok szerint is. A
trombocita 5-HT koncentráció szignifikánsan magasabb volt a KO csoportban
függetlenül a genotípustól (Kétutas ANOVA, diagnózis: F=5.44, df=1,68, p=0.023).
Mind a KO, mind az MO csoportban az S/S genotípusú személyekben tendenciózusan
magasabb trombocita 5-HT koncentráció mérhető (Kétutas ANOVA, genotípus:
F=3.06, df=2,68, p=0.053), de a genotípus×fenotípus interakció nem szignifikáns
(Kétutas ANOVA, interakció: F=0.19, df=2,68, p=0.82).
A

diagnózistól

függetlenül

szignifikánsan

magasabb

trombocita

5-HT

koncentrációt kaptunk az S/S genotípusba tartozó személyeknél, amennyiben a

44



kombinált S/L és L/L genotípusú személyekkel hasonlítottuk őket össze (Kétutas
ANOVA, genotípus: F=5.02, df=1,70, p=0.028).

S/S
S/L
L/L

140
120
100
80

8

ng/10 trombocita

Trombocita 5-HT koncentráció

160

60
40
20
0

KO

MO

7. Ábra. Az 5-HTTLPR polimorfizmus és a diagnózis hatása a trombocita 5-HT
koncentrációra (átlag±SE).
6.4

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges fejfájásokban
A teljes vizsgálati populációt együttesen elemzésével a következő (n=25),

eredményeket kaptuk. A Schultz-féle autogén tréning szignifikánsan csökkentette a
fejfájás gyakoriságot (F=16.68, df=4,96, p<0.001), a fájdalomcsillapító (F=12.84,
df=4,96, p<0.001), a migrénellenes gyógyszer (F=16.92, df=4,72, p<0.001) és az
anxiolítikum (F=27.65, df=4,96, p<0.001) fogyasztást. Szignifikáns korrelációt találtunk
a fejfájásszám csökkenés és a fájdalomcsillapító (R=0.39, n=100, p<0.001), valamint a
migrénellenes gyógyszer (R=0.40, n=76, p<0.001) szedése között. Ezzel szemben az
anxiolítikum fogyasztás és a fejfájásszám csökkenés nem mutatott korrelációt (R=0.14,
n=100, p=0.16), és a két mutató időbeli változása is eltért egymástól.
A csoportokat külön-külön elemezve megállapíthatjuk, hogy a tenziós és kevert
fejfájós személyek gyorsabban reagáltak az autogén tréningre, bár a migrénes betegek
esetén is hatékony a terápia. A fejfájás gyakoriság és az anxiolítikum fogyasztás is
szignifikáns mértékben csökkent az autogén tréning harmadik, negyedik hónapjában a
migrénesekben.

Ezzel

együtt,

a

kiindulási

45

értéket

tekintve

a

Spielberger



vonásszorongásosság skálán a migrénesek is szignifikánsan magasabb pontszámot
mutattak a magyar átlaghoz képest (magyar nők, átlag±SD: 42.6±10.8; MO betegeink,
átlag±SD: 51.75±7.83; p=0.018).

6.5

A trombocita 5-HT és a plazma CGRP koncentráció változása provokált

migrénes roham alatt
Adatainkat kétféle módon elemeztük.
1. A fejfájás kialakulása szerint. Így megkülönböztettünk a vizsgálat alatt
migrénes rohamot elszenvedő (későbbiekben: rohamozó) és migrénes
rohamot nem mutató személyeket (későbbiekben: nem rohamozó; lásd 8-11
Ábrák).
2. A vizsgálatot megelőző klinikai diagnózis szerint. Így megkülönböztettünk
kontroll (KO) és migrénes (MO) személyeket (lásd 5-7 Táblázatok).

6.5.1

Fejfájás
A nitroglicerin (0.5 mg sublingualisan) bevétele után 8 KO személyből 2-nél és

15 MO betegből 10-nél alakult ki azonnali fejfájás (átlagos látencia idő: 12.5±4.7 perc;
5. Táblázat). Ez az azonnali fejfájás nem felelt meg az aura nélküli migrén IHS
kritériumainak (fejfájás pontszámok mediánja: 1, range 0-4), mindössze néhány percig
tartott (31.7±5.2 perc) és spontán megszűnt. Az IHS kritériumai szerinti típusos
migrénes roham 2 KO személyben és 10 MO betegben alakult ki (fejfájás pontszámok
mediánja: 3.5, range 2-7, az átlagos látencia idő 284.2±90.3 perc). Táblázatban
foglaltuk össze a résztvevők szokásos fejfájásainak és a vizsgálat során jelentkező késői
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


fejfájásaiknak a jellegzetességeit és a kísérő tüneteket (6. Táblázat). Érdekes
megjegyezni, hogy a 12 rohamozó személyből csupán 7-nek volt a nitroglicerin bevétele
után azonnali fejfájása.

46



5. Táblázat. Az azonnali fejfájás és a típusos migrénes roham gyakorisága a vizsgálati
személyekben a nitroglicerin bevétele után
Diagnózis

Azonnali fejfájás

Migrénes roham

(száma)

Mindkét
fejfájás

igen

nem

igen

nem

MO (15)

10

5

10

5

6

KO (8)

2

6

2

6

1

Összesen

12

11

12

11

7

6. Táblázat. (a) A vizsgálatban résztvevők szokásos fejfájásainak jellemzői (a KO
személyeknek csak ritka – kevesebb, mint 1/év – és enyhe fejfájásaik voltak). (b) Az
azonnali fejfájás jelenléte és a típusos migrénes roham jellemzői az egyes
személyekben.
Idő: a nitroglicerin bevétele után a legerősebb migrénes fájdalom kialakulásáig eltelt idő
órában
Hely: bal vagy jobb hemispherium feletti, illetve kétoldali fájdalom
Erősség: a migrénes fájdalom erőssége 1-10 pontozó skálán
Jelleg: állandó vagy lüktető
Fokoz: a testmozgás fokozza a fájdalmat
Fény: fényérzékenység
Zaj: zajérzékenység
IHS, igen, MO: az IHS kritériumai szerint megfelel az aura nélküli migrénnek
IHS, nem, KO: az IHS kritériumai szerint nem megfelel az aura nélküli migrénnek

* Évekkel ezelőtt egy alkalommal hányással kísért lüktető fejfájása volt.
** Néhány alkalommal kialvatlanság után testmozgásra fokozódó fejfájása volt.

47

Személy



1

Idő Hely
a

7

nem

6

igen

igen

igen

a
b

igen

igen igen MO

bal

3

lüktető igen

nem

igen nem Igen

jobb/bal

súlyos

lüktető igen

igen

igen igen MO

kétold.

4

állandó nem

nem

nem nem Nem

bal

köz/súly lüktető igen

igen

nem igen MO

kétold.

5

lüktető igen

igen

nem igen Igen

bal

súlyos

lüktető igen

igen

igen igen MO

kétold.

7

lüktető igen

igen

igen igen Igen

kétold.

köz/súly lüktető igen

nem

igen igen MO

jobb/kétold. 6

lüktető igen

nem

igen nem Igen

jobb

súlyos

lüktető igen

igen

igen nem MO

jobb

6

lüktető igen

igen

igen igen Igen

jobb

közepes lüktető igen

nem

igen nem MO

0

nem

nem

nem nem Nem

bal

köz/súly lüktető igen

igen

igen nem MO

bal

4

lüktető igen

igen

igen nem Igen

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

nem

nem

nem nem Nem

0

5

5

nem

jobb/bal

súlyos

lüktető igen

igen

igen igen MO

bal

3

lüktető igen

igen

igen igen Igen

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

bal

2

lüktető igen

nem

igen igen Igen

jobb

súlyos

lüktető igen

igen

igen igen MO

3

lüktető igen

igen

igen igen Igen

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

kétold.

2

állandó nem

nem

nem nem Nem

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

nem

nem

nem nem Nem

5 jobb

1

Fokoz Hányinger Fény Zaj IHS

köz/súly lüktető igen

nem

igen

Erősség Jelleg

Kísérő tünetek

bal

nem

a
b

14

igen

a
b

13

6

a
b

12

igen

a
b

11*

7

a
b

10

nem

a
b

9

6

a
b

8

igen

a
b

7

1

a
b

6

igen

a
b

5

5

a
b

4

nem

a
b

3

fejfájás jellemzői

fejfájás

b
2

A szokásos és az NO-indukálta késői

Azonnali

0

48

Személy



15

Idő Hely
a

7

igen

1

igen

8

igen

1

21** a
b
22

a
b

23

nem

nem nem KO

nem

nem

nem nem Nem

lüktető igen

igen

igen igen MO

jobb

2

lüktető igen

nem

igen igen Igen

jobb

köz/súly lüktető igen

igen

igen nem MO

kétold.

3

állandó nem

nem

nem nem Nem

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

nem

nem

nem nem Nem

jobb

köz/súly lüktető igen

igen

igen nem MO

kétold.

5

lüktető igen

igen

igen nem Igen

kétold.

köz/súly lüktető igen

igen

igen igen MO

kétold.

1

állandó nem

nem

nem nem Nem

kétold.

enyhe

állandó nem

nem

nem nem KO

kétold.

2

lüktető igen

igen

igen nem Igen

bal

súlyos

lüktető igen

igen

nem nem MO

nem

igen

nem nem Nem

állandó nem

nem

nem nem KO

nem

nem

nem nem Nem

0
kétold.

nem

nem

súlyos

igen

a
b

5

Fokoz Hányinger Fény Zaj IHS

állandó nem

0

a
b

enyhe

Kísérő tünetek

jobb

nem

a
b

20

nem

Erősség Jelleg

0

a
b

19

nem

a
b

18

kétold.

a
b

17

fejfájás jellemzői

fejfájás

b
16

A szokásos és az NO-indukálta késői

Azonnali

enyhe
0

49



A rohamozó és nem rohamozó csoportban az azonnali és a típusos migrénes
fejfájások átlagos pontszámait mutatja a 8. Ábra. A két csoportban az azonnali fejfájás
pontszámok nem különböztek szignifikánsan (Mann-Whitney U test: U=61.0, p=0.76).
A vizsgálat során csak a MO betegekben emelkedett szignifikánsan a fejfájás
pontszám (Friedman ANOVA: Χ2=20.7, N=15, df=3, p<0.00012; Táblázat). Tehát,
amint várható volt, a migrénesekben gyakrabban alakult ki migrénes roham (Khinégyzet teszt: Χ2=3.63, df=1, p=0.057), és a rohamok súlyosabbnak is bizonyultak.

4.0

nem rohamozók
rohamozók

3.5

Fejfájás pontszám

3.0

*
*

2.5
2.0

nitroglycerin (N)

1.5
1.0
0.5
0.0

Kiindulás

Migrén 60. perce
N után 60 perccel
Migrén 120. perce

8. Ábra. Az NO-donor nitroglicerin hatása a fejfájás pontszámokra (átlag±SE) a
rohamozó és nem rohamozó személyekben.
* Szignifikáns változás a kiindulási értékhez képest, P<0.01

6.5.2

Neurokémiai mutatók alapértékei

6.5.2.1 A fejfájás kialakulása szerint
Szignifikánsan (Egyutas ANOVA: F=6.65, df=1,21, p=0.018) magasabb
kiindulási plazma CGRP értékeket mértünk a rohamozó (20.2±1.9 pmol/l)
személyekben a nem rohamozó (14.0±1.3 pmol/l) személyekhez képest. Ezzel szemben

50



az alap CGRP koncentrációk nem különböztek szignifikánsan az azonnali fejfájást
mutató (18.8±1.9 pmol/l) és nem mutató (15.6±1.8 pmol/l) személyekben (9. Ábra).
A kiindulási trombocita 5-HT koncentráció ugyan nem szignifikáns mértékben
(Egyutas ANOVA: F=2.74, df=1,21, p=0.11), de alacsonyabb volt a rohamozó
csoportban (72.8±8.2 ng/108 trc.) a nem rohamozókhoz (104.3±17.8 ng/108 trc.) képest.
A kiindulási 5-HT koncentráció nem különbözött szignifikánsan (Egyutas ANOVA:
F=1.49, df=1,21, p=0.24) az azonnali fejfájást mutató (74.2±9.3 ng/108 trc.) és nem
mutató (102.7±17.4 ng/108 trc.) csoportban (11. Ábra).

6.5.2.2 A klinikai diagnózis szerint
A kiindulási plazma CGRP koncentrációk nem voltak szignifikánsan
magasabbak az MO csoportban a KO személyekhez képest (MO: 18.4±1.7 pmol/l, KO:
15.1±2.0 pmol/l, egyutas ANOVA: F=1.44, df=1,21, p=0.24; 7. Táblázat).
A kiindulási trombocita 5-HT koncentráció nem szignifikáns mértékben
(Egyutas ANOVA: F=3.24, df=1,21, p=0.086), de alacsonyabb volt az MO-ben
(75.5±7.7 ng/108 trc.) a KO-hoz (111.1±23.3 ng/108 trc.) képest (7. Táblázat).
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



51



7. Táblázat. A fejfájás pontszámok, a plazma CGRP és a trombocita 5-HT
koncentrációk a KO és MO csoportokban. (N – nitroglicerin, trc. – trombocita)
* Szignifikáns változás a kiindulási értékhez képest, P<0.05; ** P<0.01

102. perce

Migrén 60.

N után 60

102. perce

±0.0

±0.25

±0.33

±0.33

±0.10 ±0.35 ±0.48 ±0.53

Plazma CGRP

15.1

17.5

16.5

15.3

18.4

19.7

(pmol/l)

±2.0

±2.3

±2.3

±2.0

±1.7

±1.9

±2.6

±2.4

Trc. 5-HT

111.1

97.7* 101.0*

98.1*

75.5

73.6

70.2

73.2

(ng/108 trc.)

±23.3

±20.0

±18.9

±7.7

±5.8

±5.9

±5.9

6.5.3

±21.3

1.0

2.4**

Migrén

szám (1-10)

0.2

perce

0.5

perccel

0.5

Kiindulás

0.25

Migrén

0.0

perce

Fejfájás pont-

perccel

Kiindulás

Migrén 60.

MO (átlag±SE)

Idő

N után 60

KO (átlag±SE)

2.6**

22.2** 21.0*

A neurokémiai mutatók változása a vizsgálat ideje alatt

6.5.3.1 A fejfájás kialakulása szerint
A plazma CGRP koncentráció a nitroglicerin hatására szignifikáns mértékben
emelkedett a vizsgálat ideje alatt (Kétutas ANOVA, repeated measure, nem rohamozó –
rohamozó személyek: F=10.17, df=1,21, p=0.004; csoport x idő interakció: F=3.58,
df=3,63, p=0.019; 9. Ábra). Ez után a CGRP koncentráció-változást csoportonként
megvizsgálva azt kaptuk, hogy a rohamozó személyekben szignifikánsan növekedett a
CGRP koncentráció (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=6.92 df=3,33 p=0.001),
míg a nem rohamozó személyekben érdemben nem változott (Egyutas ANOVA,
repeated measure: F=0.57 df=3,30 p=0.63).

52



30

nem rohamozók
rohamozók

**

26

nitroglycerin (N)

*

24
22
pmol/l

Plazma CGRP koncentráció

28

^

20
18
16
14
12

Kiindulás

Migrén 60. perce
N után 60 perccel
Migrén 120. perce

9. Ábra. Az NO-donor nitroglicerin hatása a plazma CGRP koncentációra (átlag±SE)
rohamozó és nem rohamozó személyekben.
^ Szignifikáns különbség a kiindulási értékekben, P<0.05
* Szignifikáns változás a kiindulási értékhez képest, P<0.05; ** P<0.001

Eredményeink szerint a plazma CGRP koncentráció és a migrénes fejfájás
pontszám között szoros korreláció mutatható ki (a migrénes roham 60. percében:
Spearman R=0.70, p<0.001; a migrénes roham 120. percében: Spearman R=0.78,
p<0.0001; 10.A. Ábra). A plazma CGRP koncentráció emelkedése az alapértékhez
képest szintén korrelál a migrénes fejfájás pontszámmal (a migrénes roham 60.
percében: Spearman R=0.55, p=0.006; a migrénes roham 120. percében: Spearman
R=0.57 p=0.005; 10.B. Ábra). Ezen felül a kiindulási CGRP koncentráció korrelál a
CGRP koncentráció változás csúcsértékével (Pearson R=0.45, p=0.034).
A fentiektől eltérően, az azonnali fejfájás alatt nem észleltünk plazma CGRP
koncentráció-változást (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=1.79, df=1,11, p=0.21)
és az azonnali fejfájás pontszámok nem korreláltak a plazma CGRP koncentrációval
(Spearman R=0.1, p=0.63).

53



A.

B.
R=0.57 p=0.005

0

1

2

3

4

5

6

7

8

12
8
pmol/l

Plazma CGRP konc. változás

pmol/l

Plazma CGRP koncentráció

R=0.78, p<0.0001
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

4
0
-4
-8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Fejfájás pontszám

Fejfájás pontszám

10. Ábra. Szignifikáns korreláció a fejfájás pontszám és a plazma CGRP koncentráció
között a migrénes roham 120. percében (A), valamint szignifikáns korreláció a fejfájás
pontszám és a plazma CGRP koncentráció-változás (migrénes roham 120. perce - a
kiindulási érték) között (B).

A nem rohamozó személyekben korai és a vizsgálat ideje alatt végig fennálló
szignifikáns trombocita 5-HT koncentráció csökkenést észleltünk (Egyutas ANOVA,
repeated measure: F=4.85, df=3,30, p= 0.007). Ezzel szemben, a vizsgálat ideje alatt a
rohamozó személyek trombocita 5-HT koncentrációja gyakorlatilag nem változott
(Egyutas ANOVA, repeated measure: F=0.17, df=3,33, p=0.92; 11. Ábra). A nem
rohamozó személyekben a trombocita 5-HT koncentráció csökkenés tartós volt, a
trombocita 5-HT koncentráció a vizsgálat végére sem érte el a kiindulási értéket.
Szintén szignifikánsan csökkent a trombocita 5-HT koncentráció a nitroglicerin
bevétele után 60 perccel azokban a személyekben, akikben nem alakult ki azonnali
fejfájás (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=5.2, df=1,10, p=0.046). Nem változott
a trombocita 5-HT koncentráció azokban, akik azonnali fejfájást jeleztek (Egyutas
ANOVA, repeated measure: F=0.05, df=1,11, p=0.83). Továbbá, minden résztvevő
adatait együttesen elemezve szignifikáns negatív korrelációt találtunk a nitroglicerin
bevétele után 60 perccel mért trombocita 5-HT koncentrációk és az azonnali fejfájás
pontszámok között (Spearman R=-0.45, p=0.03).

54



120

nem rohamozók

nitroglycerin (N)

110
ng/10 8 trombocita

Trombocita szerotonin koncentráció

130

rohamozók

*

**

**

100
90
80
70
60

Kiindulás

Migrén 60. perce
N után 60 perccel
Migrén 120. perce

11. Ábra. Az NO-donor nitroglicerin hatása a trombocita 5-HT koncentrációra
(átlag±SE) rohamozó és nem rohamozó személyekben.
* Szignifikáns változás a kiindulási értékhez képest, P<0.05; ** P<0.01

6.5.3.2 A klinikai diagnózis szerint
Általánosságban elmondható, hogy a nitroglicerin bevétele után a plazma CGRP
koncentráció időben tendenciózusan emelkedik (Kétutas ANOVA, repeated measure:
F=2.56, df=3,63, p=0.06). A csoportokat külön elemezve, az MO betegekben a
nitroglicerin hatására a plazma CGRP koncentráció szignifikánsan emelkedik (Egyutas
ANOVA, repeated measure: F=4.24 df=3,42 p=0.01), míg a KO csoportban nincs
szignifikáns mértékű változás (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=0.96 df=3,21
p=0.43; 7. Táblázat)
A nitroglicerin bevétele után a trombocita 5-HT koncentráció tendenciózusan
csökken a teljes vizsgált populációban (Kétutas ANOVA, repeated measure: F=2.07,
df=3,63, p=0.099). Külön elemezve a két csoportot, a KO személyekben szignifikánsan
csökken a trombocita 5-HT koncentráció a nitroglicerin hatására (Egyutas ANOVA,
repeated measure: F=4.22 df=3,21 p=0.017), míg az MO csoportban nincs szignifikáns
változás (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=0.39 df=3,42 p=0.76; 7. Táblázat).

55



6.6
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



A provokált migrénes roham kezelése sumatriptannal; klinikai és

neurokémiai változások
6.6.1

A sumatriptan hatása a fejfájásra
A vizsgálatunkban résztvevő 19 MO személy fejfájás pontszámait és plazma

CGRP koncentráció értékeit a 8. Táblázat mutatja, az alábbi csoportosításnak
megfelelően:


az első csoportba soroltuk azokat a személyeket (N=6), akiknek a fejfájás
pontszáma legalább 30 %-kal csökkent a sumatriptan orrspray alkalmazása
után 60 perccel. Ebben a csoportban a fejfájás pontszám csökkenése a
terápia után szignifikáns volt (Friedman ANOVA: Χ2=6.0 N=6, df=1,
p=0.014), azonban a sumatriptan orrspray alkalmazása előtti fejfájás
pontszámaik nem különböztek szignifikánsan a másik csoportétól (MannWhitney U=20.5, p=0.105).



a második csoportba (N=13) kerültek azok az MO személyek, akiknek
nem csökkent 30 %-kal a fejfájás pontszámuk a sumatriptan orrspray
használata után 60 perccel. Ebben a csoportban a fejfájás erőssége nem
változott szignifikáns mértékben a terápia után (Friedman ANOVA: Χ2=
0.4 N=13, df=1, p=0.527).

6.6.2

A sumatriptan hatása a neurokémiai mutatókra

6.6.2.1 CGRP
Azokban a személyekben, akiknek a fejfájás pontszáma legalább 30 %-kal
csökkent a sumatriptan orrspray alkalmazása után, szignifikánsan csökkent a plazma
CGRP koncentráció is (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=8.39, df=1,5, p=0.034),.
Ezzel szemben, akikben nem csökkent a fejfájás pontszám 30 %-kal, a plazma CGRP
koncentráció sem változott szignifikáns mértékben (Egyutas ANOVA, repeated
measure: F=0.09, df=1,12, p=0.76; 8. Táblázat).
Az összes MO személy adatait együttesen elemezve, közvetlenül a sumatriptan
alkalmazása előtt a plazma CGRP koncentráció és a fejfájás pontszám korrelációja erős

56



trendet mutat (Spearman R=0.415, n=19, p=0.077). A sumatriptan alkalmazása után 60
perccel a plazma CGRP koncentráció és a fejfájás pontszám között szignifikáns pozitív
korreláció látható (Spearman R=0.580, n=19, p<0.01). Ezen túlmenően, a sumatriptan
alkalmazása után 60 perccel mért plazma CGRP koncentráció korrelál a kezelés után
120 perccel rögzített fejfájás pontszámokkal is (Spearman R=0.500, n=16, p=0.049).

8. Táblázat. A migrénes fejfájás pontszámok és a plazma CGRP koncentrációk
alakulása a sumatriptan adása után javuló és nem javuló betegcsoportokban. (N –
betegek száma; változás: aktuális érték – kiindulási érték)
a: szignifikáns változás a fejfájáspontszámban, P=0.014
b: szignifikáns változás a fejfájáspontszámban, P=0.025
c: szignifikáns változás a plazma CGRP koncentrációban, P=0.034
d: szignifikáns csoportkülönbség, P=0.002
e: szignifikáns csoportkülönbség, P=0.03
I. csoport

II. csoport

Javuló fejfájás

Nem javuló fejfájás

Fejfájás

Plazma CGRP

Fejfájás

Plazma CGRP

pontszám (0-10)

(pmol/l)

pontszám (0-10)

(pmol/l)

N

Átlag +/-

N

SE
Sumatriptan

Átlag +/-

N

SE

Átlag +/-

N

SE

Átlag +/SE

6

2.8±0.3

6

16.9±2.8

13

4.7±0.6

13

24.3±2.5

6

1.3±0.2d

6

14.7±2.2e

13

5.2±0.7d

13

23.8±2.4e

Változás

6

-1.5±0.2a

6

-2.2±0.7c

13

0.54±0.45

13

-0.4±1.4

Sumatriptan

6

1.0±0.5

10

3.2±0.9

6

-1.8±0.5b

10

-1.2±0.7

előtt
Sumatriptan
után 1 órával

után 2 órával
Változás

57



6.6.2.2 Trombocita 5-HT koncentráció
A sumatriptan orrspray alkalmazása után a trombocita 5-HT koncentráció
érdemben nem változott sem azokban a személyekben, akiknek a fejfájás pontszáma
legalább 30 %-kal csökkent (Egyutas ANOVA, repeated measure: F=0.11, df=1,5,
p=0.76), sem azokban, akiknek nem csökkent a fejfájás pontszáma 30 %-kal (Egyutas
ANOVA, repeated measure: F=1.34, df=1,12, p=0.27; 8. Táblázat).

58



7

Megbeszélés

7.1
7.1.1

Az 5-HT és a migrén
Trombocita 5-HT koncentráció migrénesekben
Vizsgálatunk célja, hogy igazoljuk azt a legáltalánosabban elfogadott hipotézist,

mely szerint a migrénesekben észlelhető alacsony szisztémás 5-HT koncentráció
valóban a migrénes fejfájás egyik fő rizikófaktora. Eredményeink alátámasztották, hogy
az MO személyekben szignifikánsan alacsonyabb trombocita 5-HT koncentráció
mérhető a KO csoporthoz képest. Vizsgálatunkban nagy hangsúlyt fektettünk arra, hogy
a különböző fiziológiai hatások tekintetében homogén populációkat hasonlítsunk össze,
ezért a KO és MO csoportokat életkor, nem és menstruációs ciklus szerint gondosan
illesztettük, valamint ügyeltünk arra, hogy minden vérvétel fejfájásmentes periódusban
történjék.
Számos közlemény jelent meg a trombocita 5-HT koncentráció és az aura
nélküli migrén kapcsolatáról – mind pozitív, mind negatív eredménnyel – mióta az 5HT és az 5-HT anyagcsere különböző termékeinek vizsgálata a migrénkutatás egyik fő
témájává vált (6, 36, 86, 146, 176, 186, 195, 203). Az ellentmondásokat több tényező
magyarázhatja, melyek közül kiemelkedő fontosságú, hogy a különböző élettani
faktorok, pl. az életkor (97, 115), a nem (13, 85), és a menstruációs ciklus (35, 60)
erősen befolyásolják mind a szerotonerg neurotranszmissziót, mind a trombociták
funkcióit.
A legújabb kutatások szerint a trombocita 5-HT koncentráció változás nem oki
tényezője a migrén kialakulásának, de jól modellezi a neuronális szinten zajló
folyamatokat (58, 73). Az elsődleges fejfájások, legfőképpen a migrén kialakulásának,
trigemino-vascularis elmélete szerint neurogén inflammációt okozó neuropeptidek, pl.
SP és CGRP szabadulnak fel az elsődleges érző idegrostokból antidromosan. Ezek a
neuropeptidek a perivascularis duralis szövetekbe kerülnek, ahol vasodilatációt, plazma
protein extravasatiót és trombocita aggergációt okoznak. A fenti folyamatok
következtében 5-HT és egyéb mediátor anyagok szabadulnak fel (141). Fozard további
megfigyelései szerint a migrénes roham alatt felszabaduló NO fokozza az SP és a
CGRP release-t, ezáltal aktiválja a neurogén gyulladásos folyamatokat (63). A korábban
59



leírt módon szabaddá vált 5-HT az erek falában endotheliálisan elhelyezkedő 5-HT2B
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


receptorokon keresztül újabb NO release-t okoz és így circulus viciosus alakul ki (181).
Másrészről tudjuk, hogy az 5-HT és bizonyos 5-HT agonisták – az 5-HT1B/1D
receptorokon keresztül – képesek megakadályozni a SP és CGRP felszabadulást a
perivasculáris duralis szövetekben, illetve gátolják a trigeminális érzőideg aktivitását
(74, 112).
Fiziológiás körülmények között a fenti gátló és aktiváló folyamatok
egyensúlyban vannak. A migrén kialakulásakor vagy a neurogén gyulladást okozó
folyamatok kerülnek túlsúlyba, vagy a gátló folyamatok működése elégtelen. Ennek a
változásnak egyik fontos tényezője lehet az általunk bizonyított krónikusan alacsony
szisztémás 5-HT koncentráció, mely valószínűleg növeli az 5-HT2B receptorok számát
és/vagy érzékenységét (63), illetve fokozza az NO felszabadulást (192). Így azok a
személyek, akikben krónikusan alacsony a szisztémás 5-HT koncentráció, a trigeminovascularis rendszer aktiválódására migrénes roham kialakulásával reagálnak. Tehát az
alacsony trombocita szerotonin koncentráció a migrén kialakulásának fontos
rizikófaktora.

7.1.2

Szerotonerg rendszer genetikai polimorfizmusainak kapcsolata a migrénnel

7.1.2.1 Az 5-HTTLPR polimorfizmus és a migrén
Eredményeink

szerint

igen

valószínű,

hogy

az

5-HTT

5-HTTLPR

polimorfizmusának S allélja hajlamosít a migrén kialakulására. Korábbi vizsgálatok
megállapították, hogy az 5-HTT gén második intronjában található VNTR
polimorfizmus is felelős lehet a migrén kialakulásáért, bár a különböző populációkban
különböző allélok tűnnek rizikófaktornak (152, 208). Tehát a mi eredményeink a
korábbiakkal együttesen alátámasztják, hogy az 5-HTT génje vagy egy vele kapcsoltan
öröklődő génszakasz fontos szerepet játszhat a migrén kialakulásában.
Természetesen ennek az elképzelésnek ellentmondó vizsgálatokat is közöltek
már (118, 138). Az 5-HTTLPR polimorfizmus és a migrén kapcsolatát előttünk két
kutatócsoport elemezte negatív eredménnyel (114, 208). Azonban ki kell emelnünk,
hogy mindketten keleti populációkat – török és japán – vizsgáltak, ahol az
allélfrekvenciák eltérőek a nyugati (kaukázusi eredetű) populációkétól.
60



Az 5-HTT működésének szabályozása in vivo sokkal összetettebb, mint in vitro
sejtvonalakon, ezért nehezen érhető tetten az 5-HTT génjének szerepe a különböző
neuropszichiátriai betegségek kialakításában. Számos élettani és környezeti tényező
befolyásolja a transzporter funkcióját, pl. a nem, a hormonális változások, a stressz,
bizonyos meteorológiai tényezők, a táplálkozás és különböző gyógyszerek (158).
Korábbi vizsgálatokból ismert, hogy a nem a központi idegrendszeri szerotonerg
neurotranszmisszió módosítása mellett (13, 14) megváltoztathatja a genetikai tényezők
fenotípusos megnyilvánulásait is (44). Ezért vizsgálatsorozatunk, melyben kizárólag
nőket vizsgáltunk, ebben a témában egyedülálló. A polimorfizmusok hatásainak
vizsgálatában további problémát jelenthet, hogy az adott polimorfizmus előfordulási
gyakorisága

jelentős

különbségeket

mutat

az

etnikailag

különböző

eredetű

népcsoportokban (167, 209).
Vizsgálatunk előnyei mellett természetesen korlátokkal is rendelkezik. Bár az
általunk vizsgált populáció Hardy-Weinberg egyensúlyban volt, a résztvevők
viszonylag alacsony száma nem teszi lehetővé, hogy végleges megállapítást tegyünk a
migrén és az 5-HTTLPR polimorfizmus kapcsolatáról. Konzervatív p értéket (p<<0.05)
kellene alkalmaznunk, amennyiben növelni szeretnénk az esetkontroll vizsgálat
erősségét. Így azonban nem tudjuk megerősíteni, hogy az S allél a migrén rizikófaktora.
Mindezek alapján további, nagy beteganyagot felölelő, vagy családvizsgálatokra alapuló
kutatás szükséges ahhoz, hogy a szerotonerg aktivitást befolyásoló 5-HTTLPR
polimorfizmus migrénben betöltött szerepét tisztázhassuk.
Az 5-HTTLPR polimorfizmus legfőbb jelentősége, hogy befolyásolja az 5-HTT
expresszióját és aktivitását, és ezzel interindividuális különbségeket okoz. Limfoblaszt
és choriocarcinoma sejttenyészeteken igazolták, hogy az S/S genotípusú sejtek 5-HT
transzporterének száma és aktivitása kb. fele az L/L genotípusú variánsnak (88, 126).
Továbbá Lesch és munkatársai asszociációt igazoltak humán vizsgálatokban az S allél
és a vonás-szorongásosság között (125). Az S allél kapcsolata a migrénnel és a
szorongással egybecseng azokkal a megfigyelésekkel, melyek szerint megfelelően
érzékeny személyiség-kérdőívek alkalmazásával kimutatható, hogy a M betegek
szorongóbbak a KO személyeknél (21, 193).
Vizsgálatunkkal tehát elsőként igazoltuk, hogy kaukázusi eredetű, kizárólag
nőkből álló populációban az 5-HTTLPR polimorfizmus, illetve az 5-HTT génje egyik

61



fontos faktora lehet a visszatérő migrénes rohamok iránti egyéni érzékenység
kialakulásának. Migrénes betegeink között mind az S/S, mind az S/L genotípus
valamelyest gyakoribb volt, amely felveti a haploinsufficiencia lehetőségét is, mely azt
jelenti, hogy az L allél csak homozigóta formában fejtené ki teljes hatását.

7.1.2.2 Az 5-HT2A receptor 102 T/C polimorfizmusa és a migrén
Eredményeink

megerősítik,

hogy

az

5-HT2A

receptor

gén

102T/C

polimorfizmusa nem hajlamosít a migrénre. Sőt interakciót sem észleltünk az általunk
vizsgált kétféle polimorfizmus (5-HTTLPR és 102 T/C) hatásai között. A migrén
genetikai hátterét kutató vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az 5-HT2A receptor gén
102T/C polimorfizmusa nem rizikófaktora a migrén kialakulásának (23, 138, 151, 167).
Mindössze egyetlen vizsgálat vetette fel annak a lehetőségét, hogy a 102T/C
polimorfizmus szerepet játszhat az aura létrejöttében (53).
Az

5-HT2A

receptor

102T/C

polimorfizmusa

úgynevezett

csendes

polimorfizmus, mely nem befolyásolja az aminosav sorrendet. Ennek ellenére,
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


elsősorban a szkizofréniával kapcsolatos vizsgálatok alapján (80), többféle elméletet
dolgoztak ki feltételezett hatásának magyarázatára. Eszerint lehetséges, hogy
befolyásolja az 5-HT2A receptor gén másodlagos szerkezetét, vagy az átíródott mRNS
stabilitását, vagy pedig kapcsoltan öröklődik egy másik funkcionális molekuláris
variánssal (167). Ma az utóbbit tekintjük elfogadottnak.
Fozard elmélete szerint az 5-HT2B/5-HT2C receptorok aktivációja okozza az NO
felszabadulást, mely duralis PPE-hoz és migrénes fájdalomhoz vezet. Ez arra utal, hogy
nem az 5-HT2A receptor, hanem más 5-HT2 receptorok játszanak döntő szerepet a
migrén kialakulásában (98), melyet vizsgálatunk eredménye is megerősített. Az 5-HT2C
receptorok szerepe mellett szól, hogy az mCPP szorongáskeltő hatását kizárólag az 5HT2C receptorok közvetítik (15) és amint fentebb tárgyaltuk a szorongásosság és a
migrén között szignifikáns kapcsolat áll fenn.

62



7.1.3

Az 5-HTTLPR polimorfizmus hatása a trombocita 5-HT koncentrációra
Vizsgálataink célja az volt, hogy elemezzük, vajon a migrénesekben észlelt

alacsonyabb trombocita 5-HT koncentráció kapcsolatba hozható-e az 5-HTTLPR
polimorfizmussal. Eredményeink szerint az MO betegekben minden genotípusban (S/S,
S/L és L/L) alacsonyabb a trombocita 5-HT koncentráció a KO csoporthoz képest. Az
5-HTTLPR genotípus és a diagnózis közötti interakció hiánya tehát azt jelzi, hogy nem
az 5-HTTLPR polimorfizmus hatására alakul ki az alacsonyabb trombocita 5-HT
koncentráció az MO betegekben. Ezek alapján feltételezhetjük, hogy az 5-HTTLPR
polimorfizmus nem direkt rizikófaktora a migrénnek, de egy, a közelében lévő, vagy
vele kapcsoltan öröklődő gén szerepet játszhat a genetikai hajlam kialakításában (152).
Másik megállapításunk, hogy az általunk vizsgált populációban, a diagnózistól
függetlenül magasabb a trombocita 5-HT koncentráció az 5-HTTLPR polimorfizmus
S/S genotípusa esetén. Eredményünk látszólag ellentmond Lesch és Heils in vitro
sejtvonalakon nyert adatainak, mely szerint az S/S genotípusú sejtekben alacsonyabb
volt az 5-HT felvétel az L/L genotípusúakhoz képest (88, 126). Az ellentmondást
magyarázhatja az a korábban már említett tény, hogy az 5-HTT működésének
szabályozása sokkal bonyolultabb in vivo, mint in vitro sejtvonalakban. A transzporter
működését befolyásolja a szubsztrát, vagyis az 5-HT jelenléte, pszichotróp anyagok,
más neurotranszmitterek (55) vagy neurotróf anyagok hatása, a hormonális állapot (35,
44, 60, 85, 115), az immunrendszer (142), és a különböző gén polimorfizmusok
interakciói. Feltételezésünk szerint az aktívabb L allél hiánya kompenzáló
mechanizmusokat indíthat el. Pl. fokozza az 5-HT szintézist, mely ellensúlyozhatja a
gyengébben működő 5-HTT hatását. Ez magyarázhatja a magasabb trombocita 5-HT
koncentrációt az S/S genotípusú személyekben. Az S/L genotípus esetén azonban nem
csak a transzporter funkciója gyengült (88, 126), hanem a kompenzáló mechanizmusok
is hiányozhatnak, ez magyarázhatja, hogy a trombocita 5-HT koncentráció az S/L
genotípus esetén a legalacsonyabb.
Mint már korábban említettük, az 5-HTTLPR polimorfizmus befolyásolja az 5HTT expresszióját és aktivitását (88, 126). Míg a szerotonerg neuronok és az
enterochromaffin sejtek L-triptofánból képesek 5-HT-t szintetizálni, addig a
trombociták az 5-HT-t kizárólag a környező vérből veszik fel. Ezért az 5-HTT

63



működése, a plazma bazális 5-HT koncentrációja és a trombocita 5-HT tárolási
képessége határozza meg a trombocita 5-HT koncentrációt.
Az 5-HTTLPR polimorfizmus és a trombocita 5-HT koncentráció kapcsolatát
korábban mindössze egyetlen kutatócsoport vizsgálta, egészséges férfi önkéntesekben
(83). Ez a vizsgálat nem igazolta, hogy az 5-HTTLPR polimorfizmus befolyásolja a
trombocita 5-HT koncentrációt. Szintén nem találtak összefüggést a teljes vér 5-HT
koncentrációja és az 5-HTTLPR polimorfizmus között azokban a kutatásokban,
amelyekben alkoholista és autista betegek vettek részt (20, 191). Ezekbe a vizsgálatokba
férfiakat, nőket, sőt gyermekeket is beválasztottak. Ezért ezeket az eredményeket
fenntartásokkal kell kezeljük, mert az 5-HT turnover és receptor funkciók különböznek
a férfiakban és a nőkben (13, 14, 85), sőt változnak az életkorral és a menstruációs
ciklussal is (35, 60, 97, 115).
A humán 5-HTT-funkció szabályozásának komplexitását tükrözik az uptake és
kötődési vizsgálatok ellentmondásos eredményei is. Trombocitákon: Néhány esetben
sikerült igazolni, hogy az 5-HTTLPR polimorfizmus L/L genotípusa fokozott
trombocita 5-HT felvételt eredményez (83, 150). Mások nem tudták megerősíteni ezt az
összefüggést (102). Két vizsgálatnak sikerült asszociációt találnia az 5-HTTLPR
polimorfizmus és a trombocita 5-HTT kötőhelyek száma között, melyek közül Melke
adatai a mi eredményeinket erősítik meg, tehát az S/S genotípusban magasabb az 5HTT denzitása (135, 191). Más kutatócsoportok nem tudtak összefüggést igazolni a
trombocita 5-HTT kötődés és az 5-HTTLPR polimorfizmus között (83, 136, 150, 170).
Emberi agyakban: Több vizsgálat szerint nincs összefüggés az 5-HTTLPR
polimorfizmus és a lokalis agyi 5-HTT kötődés között (131, 147, 206). A mi
eredményeinkhez hasonló adatokat közölt azonban két kutatócsoport, post mortem agyi
5-HTT kötődési vizsgálatok alapján. Du és munkatársai szerint az S/S genotípusú
személyekben a legmagasabb az 5-HTT kötődés (43), valamint Little és munkatársai
megállapították, hogy az S/L genotípusú személyekben a legalacsonyabb 5-HTT
kötődés (128). Ezek a vizsgálatok a mi eredményeinkkel összevetve felhívják a
figyelmet arra, hogy egységes szempontok szerint kiválasztott, nagy beteganyagon
kellene megismételni az 5-HTTLPR polimorfizmussal foglalkozó (humán, in vivo)
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


vizsgálatokat ahhoz, hogy valóban megismerjük az 5-HTT működésére kifejtett hatását.

64



Összefoglalva tehát, elsőként bizonyítottuk, hogy a migrénesekben tapasztalat
alacsonyabb trombocita 5-HT koncentrációt nem az 5-HTTLPR polimorfizmus eltérő
allél-gyakorisága határozza meg. Következésképpen az alacsonyabb trombocita 5-HT
koncentráció és az 5-HTT gén külön-külön rizikófaktora a migrénnek.

7.2

Az autogén tréning hatásosságának vizsgálata elsődleges fejfájásokban
Vizsgálataink szerint, az alapvetően szorongáscsökkentő hatású Schultz-féle

autogén tréning eredményesen csökkenti az elsődleges fejfájások gyakoriságát és a
fejfájásokhoz kapcsolódó gyógyszerfogyasztás mértékét. Ezen kívül csökkenti az
anxiolítikumok fogyasztást is. Ugyanakkor az anxiolítikum szedési szokások alapján
megállapíthatjuk, hogy a tenziós és kevert fejfájós személyekben a szorongás nagyon
jelentős tényező, de a migrénesekben sem elhanyagolható. Feltehetőleg ez az egyik oka,
hogy bár a tenziós és kevert fejfájós személyek gyorsabban reagálnak az autogén
tréningre, a migrénesekben is hatékony. Ezen kívül a Spielberger vonásszorongásosság
skálán a migrénesek is szignifikánsan magasabb pontszámot mutattak a magyar
átlaghoz képest.
A szerotonerg rendszer és a szorongás közti kapcsolattal számos korábbi
vizsgálat foglalkozott (13, 51). Tudjuk, hogy az m-CPP – amely érzékeny
személyekben migrénes rohamot provokál – az 5-HT2C receptorok közvetítésével
szorongásos tüneteket és pánik rohamot okoz (13, 15). Ugyanakkor a szorongásos
kórképek kezelésében rendkívül hatékony, az 5-HTT-en keresztül ható, SSRI
készítmények, valamint az 5-HT1A receptor parciális agonistái a primer fejfájások
megelőzésében is eredményesek. Ezen kívül, korábbi pszichometriai felmérésekkel és
jelen vizsgálatunkkal sikerült igazolni, hogy a M betegek szorongóbbak, még akkor is,
ha a DSM-IV szerinti szorongásos betegségekben nem szenvednek (21, 194). Adódik
tehát a kérdés, hogy a szorongás rizikófaktora-e a migrén kialakulásának, vagy esetleg
közös patofiziológiai tényezőkre vezethető vissza a két betegség együttes előfordulása.
Az a tény, hogy az m-CPP mind szorongásos, mind migrénes tüneteket képes
provokálni, az 5-HT2C receptorok közös etiológiai szerepére hívja fel a figyelmet (13,
63). Másrészről, Lesch és munkatársai az 5-HTTLPR polimorfizmus hatásait vizsgálva
megállapították, hogy az S allélt hordozó személyek hajlamosabbak a szorongásra

65



(125). A legújabb adatok pedig arra utalnak, hogy az S allélt hordozó személyek a
negatív, stresszt okozó életeseményeket nehezebben dolgozzák fel, gyakrabban
mutatnak depressziós tüneteket (27). Ezen kívül tudjuk, hogy az S/S genotípusú
migréneseknek szignifikánsan gyakrabban vannak rohamaik (114), populáció-genetikai
vizsgálatunk alapján pedig igazoltuk, hogy az S allél hajlamosít a migrénre. Mindezek
alapján valószínűsíthető, hogy a migrén és a szorongás részben közös patofiziológiai
alapokkal rendelkezik.
A korábbi irodalmi adatokat és jelen vizsgálataink eredményeit összefoglalva
megállapíthatjuk, hogy az un „stressz szenzitív” S allél gyakoribb előfordulása – a
fokozott szorongásosság és a negatív élethelyzetek nehezebb feldolgozása révén –
önmagában is rizikófaktora lehet a migrén kialakulásának.

7.3

A nitroglicerin hatása KO és MO személyekben
Vizsgálatunk során a nitroglicerin bevétele után 15 MO-ból 10 személynek, míg

8 KO-ból 2 személynek alakult ki típusos migrénes rohama. A vizsgálatunkat
megelőzően a KO személyeknek csak ritka (évente 1-nél kevesebb) és enyhe fejfájásaik
voltak. Alaposabb kikérdezés után azonban kiderült, hogy azon két KO személynél,
akikben migrénes roham alakult ki, bizonyos figyelmeztető tünetek már korábban
előfordultak. Így egyiküknek évekkel korábban egyetlen alkalommal kétoldali, lüktető
fejfájása volt, melyet hányás kísért. Másikuk kialvatlanságkor jelentkező, fizikai
aktivitásra fokozódó ritka fejfájásokra panaszkodott. Mindezek alapján már nem
meglepő, hogy az NO donor nitroglicerinre érzékenyebben reagáltak és migrénes
rohamuk alakult ki.
Korábban mind humán, mind állatkísérletes vizsgálatokkal igazolták, hogy a
trigeminális rendszer aktivációja – a craniális erekben mérhető – CGRP felszabadulást
okoz (70, 109, 117). Ugyanakkor ismert, hogy az elsődleges fejfájások közül migrénben
(70, 178), clusterben (49, 56) és krónikus paroxizmális hemicraniában (72) szintén
magasabb CGRP koncentrációt mérhetünk fájdalom roham alatt a juguláris vénás
rendszerben. Hasonló, de kevésbé kifejezett CGRP koncentráció-emelkedést észleltek
fiatal migrénesek perifériás vénás vérében spontán migrénes roham alatt (66). Ezen
vizsgálatok felépítése azonban nem tette lehetővé, hogy a CGRP koncentráció

66



növekedését a fejfájás mértékével és időbeni jelentkezésével összevessék. Ugyanakkor
krónikus tenziós fejfájósokban az NO indukálta azonnali fejfájás során nem találtak
CGRP koncentráció-emelkedést (9).

7.3.1

Plazma CGRP koncentráció-változás KO és MO személyekben provokált
migrénes roham alatt
Eredményeink szerint a nitroglicerin indukálta migrénes roham alatt szignifikáns

plazma CGRP koncentráció-emelkedés észlelhető a perifériás vérkeringésben, mely
újabb bizonyítéka annak, hogy a migrénes roham hátterében a trigemino-vascularis
rendszer aktivációja áll (2). Feltételezésünk szerint a migrénes rohammal reagáló
személyekben az NO donor nitroglicerin egy olyan eseménysorozatot indít el, melynek
végeredménye a CGRP felszabadulás. Az NO indukálta fájdalom kialakulásának pontos
mechanizmusát ma még nem ismerjük, de állatkísérletes adatok alapján úgy tűnik, hogy
a CGRP felszabadulás független a cGMP szintézistől, mivel a guanilát cikláz gátlói nem
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


védik ki az NO indukálta CGRP release-t (68).
Eredményeink bizonyították azt is, hogy az azonnali fejfájás alatt nem
emelkedik a CGRP koncentráció (9, 52). Mindezek alapján feltételezhető, hogy az
azonnali

fejfájás

az

NO-cGMP

útvonalon

keresztül

létrejövő

vasodilatáció

következménye és független a CGRP felszabadulástól (2, 18).
Felnőtt M betegek perifériás vérkeringésében a rohamok közötti időszakban is
emelkedett plazma CGRP koncentrációt mértek KO személyekhez képest (8). A mi
eredményeink szerint a nitroglicerin okozta migrénes roham egyik fő hajlamosító
tényezője a magasabb kiindulási CGRP koncentráció. Vizsgálatunkban azt is
kimutattuk, hogy a CGRP koncentráció-növekedés szoros korrelációt mutat a migrénes
fejfájás erősségével, intenzitásával.
A fentiek alapján úgy tűnik, hogy a nitroglicerin indukálta migrénes roham csak
bizonyos patofiziológiai tényezők együttes jelenléte esetén alakul ki (117). A különböző
fájdalom-medellekkel végzett vizsgálatok alapján bizonyított tény, hogy az NO mind a
centrális, mind a perifériás szenzitizáció létrejöttében fontos szerepet játszik (110, 162,
163, 172). A nitroglicerin expozíció és a migrénes roham kialakulása között eltelő
hosszú látencia arra utal, hogy az NO felszabadulás – vagy az NO-cGMP útvonal

67



aktiválódása – egy olyan, meglehetősen lassú folyamatot indít be, melynek
végeredménye a migrénes roham, az arra érzékeny személyekben. Azt ma még
pontosan nem tudjuk, hogy ezek az események hol játszódnak le. Fontos helyszín lehet
a trigemino-vascularis rendszer, ahol a fokozott neuronális NOS aktivitás a trigeminális
rostok és magok aktiválódását eredményezheti (2), de szerepet játszhatnak a
magasabban elhelyezkedő fájdalomérzékelést moduláló magcsoportok is (198). Az már
bizonyított, hogy migrénesekben (34, 178) és migrénből kialakult krónikus mindennapi
fejfájós személyekben (180) fokozott a NOS aktivitása. Ez a fokozott NOS aktivitás
szerepet játszhat a magasabb bazális CGRP koncentráció kialakításában is. Ezt
támasztják alá eredményeink is, melyek szerint a magasabb kiindulási CGRP érték
fokozott CGRP koncentráció-emelkedéssel jár együtt.
Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a magasabb CGRP koncentráció
rizikófaktort jelent a migrén kialakulásában. Ezen kívül elsőként igazoltuk, hogy MO és
KO személyekben a nitroglicerin provokálta azonnali fejfájás nem jár CGRP
koncentráció változással, míg a nitroglicerin provokálta migrénes fejfájást, időben és
mértékében szoros korrelációt mutató, CGRP koncentráció emelkedés kíséri. Tehát a
migrénes fájdalom kialakulásában a CGRP oki szerepet játszik.

7.3.2

Trombocita 5-HT koncentráció-változás KO és MO személyekben provokált
migrénes roham alatt
Provokációs vizsgálatunkban mérsékelten alacsonyabb trombocita 5-HT

koncentrációt mértünk azokban a személyekben, akikben migrénes roham alakult ki a
nitroglicerin bevétele után. Irodalmi adatok alapján elfogadott, hogy migrénesekben a
rohamok közötti időszakban a trombocita 5-HT koncentráció és a turnover alacsonyabb,
míg roham alatt a trombocitákból 5-HT szabadul fel (5, 57, 73, 146, 179, 203). Korábbi,
gondosan válogatott nagy beteganyagon végzett vizsgálatunkkal igazoltuk, hogy MO
személyekben szignifikánsan alacsonyabb trombocita 5-HT koncentráció mérhető a KO
csoporthoz képest. Állatkísérletes adatok szerint az alacsony 5-HT koncentráció
hatására a pialis erek fokozott vasodilatációval reagálnak az intravénás nitroglicerin
infúzióra (189), továbbá fokozott NOS aktivitást figyeltek meg 5-HT depléciós
modellben

(192).

Ezeket

az

adatokat

68

a

mi

eredményeinkkel

összevetve



megállapíthatjuk, hogy a krónikusan alacsony 5-HT koncentráció az egyik fő oka lehet
annak, hogy az MO-k az NO donor nitroglicerinre sokkal érzékenyebben reagálnak a
KO csoporthoz képest.
A mi vizsgálatunk során nem változott szignifikánsan a trombocita 5-HT
koncentráció azokban a személyekben, akikben a nitroglicerin migrénes rohamot
provokált. Mindössze egyetlen olyan korábbi közlést olvastunk, melyben trombocita 5HT koncentrációt mértek nitroglicerin indukálta migrénes roham alatt. Ez a
kutatócsoport sem talált változást a migrénes fejfájás alatt (37). Ezzel szemben, korai,
elhúzódó és kifejezetten szignifikáns trombocita 5-HT koncentráció csökkenést
észleltünk azokban a személyekben, akikben nem alakult ki migrénes roham a
nitroglicerin bevétele után. Tehát masszív 5-HT felszabadulás észlelhető a migrénes
rohamot nem produkáló személyekben. A felszabaduló 5-HT, feltehetőleg az 5-HT1B/1D
receptorokon keresztül, a triptánokhoz hasonló hatásokat fejthet ki. Így vasoconstrictiót
okoz, gátolja a trigeminális neuronok tüzelését, megakadályozza a CGRP és más
gyulladást okozó neuropeptidek felszabadulását a perivascularis idegvégződésekből és
ezáltal, végső soron csökkenti a gyulladást és a fájdalmat (74, 98, 109, 112).
Vizsgálataink alapján az 5-HT koncentráció változás nem oka a migrénes roham
kialakulásának, hanem másodlagosan befolyásolja a migrénes fájdalom alatti
neurokémiai folyamatokat. Azonban az alacsony trombocita 5-HT koncentráció mind a
spontán, mind a nitroglicerin okozta migrénes rohamok rizikófaktora.

7.3.3

A sumatriptan hatása a plazma CGRP koncentrációra és a fejfájásra, provokált
migrénes roham alatt
Eredményeink szerint a migrénes roham során alkalmazott sumatriptan

csökkenti a perifériás plazma CGRP koncentrációt. Ez a plazma CGRP koncentráció
csökkenés azonban csak azokban a személyekben alakul ki, akiknek a migrénes
fájdalma is csökken. Akiknek a fejfájása nem javul a sumatriptan alkalmazása után,
azokban a plazma CGRP koncentráció sem változik. Tehát a plazma CGRP
koncentráció és a fejfájás erőssége szoros korrelációt mutat a sumatriptan kezelés után
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


is.

69



Experimentális modellekben kimutatták, hogy a dura perifériás beidegzésének
CGRP immunoreaktív rostjaiban az NO hatására morfológiai változások jönnek létre
(163). Továbbá bizonyították, hogy az 5-HT1B és 5-HT1D receptorokat expresszáló
trigeminális neuronok többsége CGRP és NOS pozitivitással is rendelkezik (90). Az 5HT1D receptorok aktiválása gátolja a CGRP felszabadulást a perivasculáris trigeminális
idegvégződésekből (1, 25, 47, 107, 108, 109, 111, 112, 127). Mivel azonban a
sumatriptan csak minimális mértékben jut át a vér-agy gáton, kevéssé képes a caudalis
trigeminális mag interneuronjaiban a c-fos expresszió fokozódását megakadályozni (89,
109). Mindezek arra utalnak, hogy a sumatriptan főként perifériásan fejti ki fő hatásait.
Azonban valószínű, hogy a sumatriptan migrénes fájdalom csökkentő hatása nincs
közvetlen kapcsolatban a vasoconstrictióval, mivel a cerebrális artériás vérátáramlás
mértéke nem mutat semmilyen korrelációt a fejfájás pontszámokkal (65). A korábbi
vizsgálatokat és a mi eredményeinket egybevetve tehát úgy tűnik, hogy a sumatriptan a
migrénes fájdalomcsillapító hatását a perivasculáris axonterminálisokból felszabaduló
CGRP koncentráció csökkentése révén éri el. Vizsgálatainkkal azt is igazoltuk, hogy a
sumatriptan nem befolyásolja érdemben a trombocita 5-HT koncentrációt.
Eredményeink tehát ismételten alátámasztják a CGRP felszabadulás és a
migrénes fájdalom oki kapcsolatát. Ez alapján feltételezzük, hogy a CGRP szintézis
vagy felszabadulás gátlása, illetve a CGRP receptorok blokkolása megelőzi vagy
csökkenti a migrénes fájdalmat (1, 26, 40, 47, 50, 71, 117). A migrén ellenes
gyógyszerek kutatásának jelenleg egyik fő iránya a CGRP hatásait különböző szinten
gátoló vegyületek kifejlesztése. Ma már néhány pre-klinikai és klinikai vizsgálat is
elindult ebben az irányban, de eredményeket még nem közöltek (41).

70



8

Következtetések
Munkám– mely a szerotonerg rendszer és a migrén kapcsolatának mélyebb

megismerésére, valamint a migrénes rohamot kísérő neurokémiai változások
vizsgálatára irányult – eredményei a következőkben foglalhatók össze:

-

Az aura nélküli migrénesek trombocita szerotonin koncentrációja, fejfájásmentes

állapotban,

szignifikánsan

alacsonyabb,

amennyiben

a

kontrollcsoportot nem, életkor és menstruációs ciklus szempontjából
gondosan illesztjük a betegpopulációhoz.
-

A szerotonin transzporter gén vagy egy vele kapcsoltan öröklődő génszakasz
a

migrén

kialakulásának

rizikófaktora

lehet,

mert

az

5-HTTLPR

polimorfizmus S allélja migrénesekben szignifikánsan gyakrabban fordul
elő, mint kontroll személyekben. A migrénes betegekben mért alacsonyabb
trombocita

szerotonin

koncentráció

viszont

nem

az

5-HTTLPR

polimorfizmus eltérő allél-gyakoriságának következménye, tehát a két
rizikófaktor külön-külön is fennáll. Az un. „stressz szenzitív” S allél a
szorongásosság fokozásán keresztül is kifejtheti migrénre hajlamosító
hatását.
-

Az 5-HT2A receptor gén nem befolyásolja a migrén kialakulását.

-

Mind a spontán migrénes rohamok, mind az NO provokálta migrénes
rohamok kialakulásának fokozott kockázati tényezője a fejfájás-mentes
állapotban mérhető alacsonyabb trombocita szerotonin koncentráció és a
magasabb plazma CGRP koncentráció.

-

A plazma CGRP koncentráció a migrénes fájdalommal időben és
mértékében egyaránt szorosan együtt változó marker, mely alapján
valószínűsíthető, hogy a CGRP oki szerepet játszik a migrén kialakulásában.

-

A nitroglicerin által kiváltott akut, enyhe fejfájás nem mutat összefüggést a
CGRP koncentráció változásával.
71



-

A trombocita szerotonin felszabadulás nem oka a nitroglicerin indukálta
migrénes rohamnak, hanem ellenkezőleg, megelőzheti vagy csökkentheti a
migrénes fájdalom kialakulását, feltehetően az 5-HT1B/1D receptorok
aktiválásán keresztül.

-

Az 5-HT1B/1D receptor agonista sumatriptan a fájdalommal együtt csökkenti
a plazma CGRP koncentrációt, ami nagy valószínűséggel szerepet játszik
migrénellenes hatásában

72



9

Köszönetnyilvánítás
Ezúton fejezem ki köszönetemet mindazoknak, akiknek segítsége és támogatása

nélkül ez az értekezés nem jött volna létre. Elsősorban témavezetőmnek, Prof. Dr.
Bagdy Györgynek, akinek szakmai irányítása és rendkívüli kutatói tapasztalata jelentett
felbecsülhetetlen segítséget. Külön köszönet illeti Dr. Karcagi Veronikát (Fodor József
Országos Közegészségügyi Központ, OKI, Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai
Osztály) és Dr. Lászik Andrást (Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Tanszék,
DNS Laboratórium), akik a genetikai vizsgálatok elsajátításában voltak segítségemre.
Köszönöm Dr. Németh Józsefnek (Pécsi Orvostudományi Egyetem, Farmakológiai és
Farmakoterápiás Intézet) a CGRP mérések gondos kivitelezését. Szeretném
megköszönni Dr. Zsombók Teréziának és Dr. Kárpáti Gyöngyvérnek (Zuglói
Egészségügyi Szolgálat, Ideggyógyászati Szakrendelő) a vizsgálati személyek
gyűjtésében nyújtott pótolhatatlan segítségüket. Köszönöm Ozoróczyné Szász Ilonának,
Nagy Sándorné Marinak és Deák Erzsébetnek kitűnő asszisztensi munkájukat, valamint
munkatársaimnak Dr. Anheuer Egonné Zsuzsának, Dr. Módosné Ányok Editnek, Nagy
Rezsőné Nórának, Dr. Jakus Ritának, Gonda Xéniának, Balogh Brigittának, Dr.
Moszkovkin Georgijnak, Dr. Kántor Sándornak és Dr. Gráf Mártonnak szakmai és
baráti jótanácsaikat. Nem jöhetett volna létre ez a munka a sok kedves önkéntes nélkül,
akiknek ezúton is köszönöm a vizsgálatainkban való részvételüket. Végül, de nem
utolsó sorban köszönöm családom megértő türelmét, szeretetét és támogatását, melyből
nap mint nap erőt meríthettem.

73



10 Irodalomjegyzék
1.

Akerman, S., Williamson, D.J., Kaube, H., Goadsby, P.J. The effect of
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


anti-migraine compounds on nitric oxide-induced dilation of dural
meningeal vessels. Eur J Pharmacol 452:223-228; 2002

2.

Akerman, S., Williamson, D.J., Kaube, H., Goadsby, P.J. Nitric oxide
synthase inhibitors can antagonize neurogenic and calcitonin generelated peptide induced dilatation of dural meningeal vessels. Br J
Pharmacol 137:62-68; 2002

3.

American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual-IV,
American Psychiatric Press, Inc., Washington, D.C., and London,
England. 1994

4.

Anthony, M., Hinterberger, H., Lance, J.W. Plasma serotonin in
migraine and stress. Arch Neurol 16:544-552; 1967

5.

Anthony, M. The biochemistry of migraine. In: Clifford Rose F., editor.
Handbook of clinical neurology: Headache. Vol 4. Elsevier Science
Publisher B.V. 85-104; 1986

6.

Anthony, M., Lance, J.W. Plasma serotonin in patients with chronic
tension headaches. J Neurosurg Psychiatry 52:182-184; 1989

7.

Arató, M., Bagdy, G. Gender difference in m-CPP challenge test in
healthy volunteers. Int J Neuropsychopharmacol 1:121-124; 1998

8.

Ashina, M., Bendtsen, L., Jensen, R., Schifter, S., Olesen, J. Evidence
for increased plasma levels of calcitonin gene-related peptide in
migraine outside of attacks. Pain 86:133-138; 2000

9.

Ashina, M., Bendtsen, L., Jensen, R., Schifter, S., Olesen, J. Calcitonin
gene-related peptide levels during nitric oxide-induced headache in
patients with chronic tension-type headache. Eur J Neurol 8:173-178;
2001

10.

Bagdy, G., Calogero, A.E., Charanjit, S.A., Szemeredi, K., Murphy,

74



D.L.

Long-term

neuroendocrine

cortisol
responses

treatment
to

5-HT1

impairs
agonists

behavioral
in

the

and
rat.

Neuroendocrinology 50:241-247; 1989
11.

Bagdy, G., Szemeredi, K., Kanyicska, B., Murphy, D.L. Different
serotonin receptor mediate blood pressure, heart rate, plasma
catecholamine, and prolactin responses to m-chlorophenylpiperazine in
conscious rats. J Pharmacol Exp Ther 250:72-78; 1989

12.

Bagdy, G., Szemeredi, K., Murphy, D.L. Marked increases in plasma
catecholamine concentrations precede hypotension and bradycardia
caused by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-OH-DPAT) in
conscious rats. J Pharm Pharmacol 41:270-272; 1989

13.

Bagdy, G. Serotonin, anxiety and stress hormones: Focus on 5-HT
receptor subtypes, species and gender differences. Ann NY Acad Sci
851:357-363; 1998

14.

Bagdy, G., Arato, M. Gender dependent dissociation between oxytocin
but not ACTH, cortisol or TSH responses to m-chlorophenylpiperazine
in healthy subjects. Psychopharmacology 136:342-348; 1998

15.

Bagdy, G., Graf, M., Anhauer, Z.E., Modos, E.A., Kantor, S. Anxietylike effects induced by acute fluoxetine, sertaline or m-CPP treatment
are reversed by pre-treatment with the 5-HT2C receptor antagonist SB242084 but not the 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635. Int. J.
Neurophychopharmacol 4:399-408; 2001

16.

Bahra, A., Matharu, M.S., Buchel, C., Frackowiak, R.S., Goadsby, P.J.
Brainstem activation specific to migraine headache. Lancet 357:10161017; 2001

17.

Bánk, J., Márta, M. Hungarian migraine epidemiology. Headache
40:164-169; 2000

18.

Behrends, S., Knyihar-Csillik, E., Kempfert, J., Scholz, H., Csillik, B.,
Vecsei, L. Glyceryl trinitrate treatment up-regulates soluble guanylyl
cyclase in rat dura mater. Neuroreport 12:3993-3996; 2001
75



19.

Bendtsen, L., Mellerup, E.T. The platelet serotonin transporter in
primary headaches. Eur J Neurol 5:277-282; 1998

20.

Betancur, C., Corbex, M., Spielewoy, C., Philippe, A., Laplanche, J.L.,
Launay, J.M., Gillberg, C., Mouren-Simeoni, M.C., Hamon, M., Giros,
B., Nosten-Bertrand, M., Leboyer, M. Serotonin transporter gene
polymorphisms and hyperserotonemia in autistic disorder. Mol
Psychiatry 7:67-71; 2002

21.

Breslau, N., Adreski, P. Migraine, personality and psychiatric
comorbidity. Headache 35:382-386; 1995

22.

Brewerton, T.D., Murphy, D.L., Mueller, E.A., Jimerson. D.C. Induction
of

migrainelike

headaches

by

the

serotonin

agonist

m-

chlorophenylpiperazine. Clin Pharmacol Ther 43:605-609; 1988
23.

Buchwalder, A., Welch, S.K., Peroutka, S.J. Exclusion of 5-HT2A and
5-HT2C receptor genes as candidate genes for migraine. Headache
36:254-258; 1996

24.

Burnet, P.W., Harrison, P.J., Goodwin, G.M., Battersby, S., Ogilvie,
A.D., Olesen, J., Russell, M.B. Allelic variation in the serotonin 5-HT2C
receptor gene and migraine. Neuroreport 8:2651-2653; 1997

25.

Buzzi, M.G., Carter, W.B., Shimizu, T., Heath, H. 3rd, Moskowitz,
M.A. Dihydergotamine and sumatriptan attenuate concentrations of
CGRP in plasma in rat superior sagittal sinus during electrical
stimulation of trigeminal ganglion. Neuropharmacology 30:1193-1200;
1991

26.

Buzzi, M.G., Moskowitz, M.A. The trigemino-vascular system and
migraine. Pathol Biol (Paris) 40:313-317; 1992

27.

Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T.E., Taylor, A., Craig, I.W., Harrington,
H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., Poulton, R. Influence
of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5HTT gene. Science 301:386-389; 2003

28.

Castellano, A.E., Micieli, G., Bellantonio, P., Buzzi, M.G., Marcheselli,
76



S., Pompeo, F., Rossi, F., Nappi, G. Indomethacin increases the effect of
isosorbide dinitrate on cerebral hemodynamic in migraine patients:
pathogenetic and therapeutic implications. Cephalalgia 18:622-630;
1998
29.

Chen, K., Yang, W.,Grimsby, J., Shih, J.C. The human 5-HT2 receptor is
encoded by a multiple intron-exon gene. Molecular Brain Research
14:20-26; 1992

30.

Christiansen, I., Iversen, H.K., Olesen, J. Headache characteristics
during the development of tolerance to nitrates: pathophisiologycal
implications. Cephalalgia 20:437-444; 2000

31.

Cross, A.J. Interactions of [3H]LSD with serotonin receptors in human
brain. Eur J Pharmacol 82:77-80; 1982

32.

Cumberbatch, M.J., Hill, R.G., Hargreaves, R.J. The effects of 5-HT1A,
5-HT1B,

5-HT1D

receptor

agonists

on

trigeminal

nociceptive

neurotransmission in anaesthetized rats. Eur J Pharmacol 362:43-46;
1998
33.

Curran, D.A., Hinterberger, H., Lance, J.W. Total plasma serotonin, 5hydroxyindoleacetic acid and p-hydroxy-m-methoxymandelic acid
excretion in normal and migrainous subjects. Brain 88:997-1010; 1965
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



34.

D’Amico, D., Ferraris, A., Leone, M., Catania, A., Carlin, A., Grazzi, L.,
Bussone, G. Increased plasma nitrites in migraine and cluster headache
patients in interictal period: basal hyperactivity of L-arginine-NO
pathway? Cephalalgia 22:33-36; 2002

35.

D’Andrea, G., Hasselmark, R., Cananzi, A.R., Alecci, M., Perini, F.,
Zamberlan, F., Welch, K.M. Metabolism and menstrual cycle
rhythmicity of serotonin in primary headaches. Headache 35:216-221;
1995

36.

D’Andrea, G., Cananzi, A.R., Perini, F., Hasselmark, L. Platelet models
and their possible usefulness in the study of migraine pathogenesis.
Cephalalgia 15:265-271; 1995
77



37.

Dalsgaard-Nielsen, T., Bryndum, B., Fog-Moeller, F., Genefke, I.K. The
effect of percutaneous nitroglicerin upon the concentration of serotonin,
epinephrine and norepinephrine in venous blood from migrainous
subjects during attack-free intervals. Headache 14:231-234; 1975

38.

Dichgans, M., Mayer, M., Muller-Myhsok, B., Straube, A., Gassr, T.
Identification of a key recombinant narrows the CADASIL gene region
to 8 cmM and argues against allelism of CADASIL and familial
hemiplegic migraine. Genomics 32:151-154; 1996

39.

Dichgans, M., Forderreuther, S., Deitrich, M., Pfaffenrath, V., Gasser, T.
The D2 receptor Nco1 allelle: absence of allelic association with
migraine with aura. Neurology 51:928; 1998

40.

Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel,
W., Eberlein, W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first
selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol 129:420423; 2000

41.

Doods, H. Development of CGRP antagonists for the treatment of
migraine. Curr Opin Investig Drugs 2:1261-1268; 2001

42.

Drummond, P.D., Gonski, A., Lance, J.W. Facial flushing after
thermocoagulation of the gasserian ganglion. J Neurol Neursurg
Psychiatry 46:611-616; 1983

43.

Du, L., Faludi, G., Palkovits, M., Demeter, E., Bakish, D., Lapierre,
Y.D., Sótonyi, P., Hrdina, P.D. Frequency of long allele in serotonin
transporter gene is increased in depressed suicide victims. Biol
Psychiatry 46:196-201; 1999

44.

Du, L., Bakish, D., Hrdina, P.D. Gender differences in association
between serotonin transporter gene polymorphism and personality traits.
Psychiatr Genet 10:159-164; 2000

45.

Du, L., Bakish, D., Lapierre, Y.D., Ravindran, A.V., Hrdina, P.D.
Association of polymorphism of serotonin 2A receptor gene with
suicidal ideation in major depressive disorder. Am J Med Genet 96:5678



60; 2000
46.

Ducros, A., Denier, C., Joutel, A., et al. Characterization of CACNA1A
mutations in familial and sporadic hemiplegic migraine. Neurology
52(S2):A273-274; 1999

47.

Durham, P.L., Russo, A.F. Regulation of calcitonin gene-related peptide
secretion by a serotonergic antimigraine drugs. J Neurosci 19:34233429; 1999

48.

Duxon, M.S., Flanigan, T.P., Reavley, A.C., Baxter, G.S., Blackburn,
T.P., Fone, K.C. Evidence for expression of the 5-hydroxytryptamine-2B
receptor protein in the rat central nervous system. Neurosci 76:323-329;
1997

49.

Edvinsson, L. A pathophysiological view of primary headaches. Funct
Neurol 15(Suppl 3):50-60; 2000

50.

Edvinsson, L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the
pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs
15:745-753; 2001

51.

Eison, A.S., Eison, M.S. Serotonergic mechanisms in anxiety. Prog
Neurol Biopharmacol Biol Psychiat 18:47-62; 1994

52.

Eltrop, C.T., Jansen-Olesen, I., Hansen, A.J. Release of calcitonin generelated peptide (CGRP) from guinea pig dura mater in vitro is inhibited
by sumatriptan but unaffected by nitric oxide. Cephalalgia 20:838-844;
2000

53.

Erdal, E.M., Herken, H., Yilmaz, M., Bayazit, Y.A. Association of the
T102C polymorphism of 5-HT2A receptor gene with aura in migraine. J
Neur Sci 188:99-101; 2001

54.

Ertsei, C., Jelencsik, I. A migrén genetikája. Összefoglaló tanulmány.
Ideggyógyászati Szemle (Clin Neurosci) 54:68-76; 2001

55.

Faludi G. Comment on: “A serotonin gene transporter promoter
polymorphism (5-HTLPR) and prefrontal cortical binding in major

79



depression and suicide”. JAMA/Psychiatry-HU 2:166; 2001
56.

Fanciulacci, M., Alessandri, M., Figini, M., Gepetti, P., Michelacci, S.
Increase in plasma calcitonin gene-related peptide from the extracerebral
circulation during nitroglicerin-induced cluster headache attack. Pain
60:119-123; 1995

57.

Ferrari, M.D., Odink, J., Tapparelli, C., Van Kempen, G.M., Pennings,
E.J., Bruyn, G.W. Serotonin metabolism in migraine. Neurology
39:1239-1242; 1989

58.

Ferrari, M.D., Saxena, P.R. On serotonin and migraine: a clinical and
pharmacological review. Cephalalgia 13:151-165; 1993

59.

Ferrari, M.D., Roon, K.I., Lipton, R.B., Goadsby, P.J. Oral triptans
(serotonin 5-HT1B/1D agonists) in acute migraine treatment: a metaanalysis of 53 trials. Lancet 358:1668-1675; 2001

60.

Fioroni, L., Andrea, G.D., Alecci, M., Cananzi, A., Fachinetti, F. Platelet
serotonin pathway in menstrual migraine. Cephalalgia 16:427-430; 1996

61.

Fonseca, M.I., Ni, Y.G., Dunning, D.D., Miledi, R. Distribution of
serotonin 2A, 2C and 3 receptor mRNA in spinal cord and medulla
oblongata. Brain Res Mol Brain Res 89:11-19; 2001

62.

Fozard, J.R. 5-HT1C receptor agonism as an initiating event in migraine.
In: Olesen, J. and Saxena, P.R. editors. 5-Hydroxytryptamine
Mechanisms in Primery Headaches. Paven Press Ltd., New York. 200212; 1992

63.

Fozard, J.R., Kalkman, H.O. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) and the
initiation of migraine: new perspectives. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch
Pharmacol 350:225-229; 1994

64.

Friberg, L., Olesen, J., Iversen, H.K., Sperling, B. Migraine pain
associated with middle cerebral artery dilation: reversal by sumatriptan.
Lancet 338:13-7; 1991

65.

Fullerton, T., Komorowski-Swiatek, D., Forrest, A., Gengo, F.M. The

80



pharmacodynamics of sumatriptan in nitroglicerin-induced headache. J
Clin Pharmacol 39:17-29; 1999
66.

Gallai, V., Sarchielli, P., Floridi, A., Franceschini, M., Codini, M.,
Glioti, G., Trequattrini, A., Palumbo, R. Vasoactive peptide levels in the
plasma of young migraine patients with and without aura assessed both
interictally and ictally. Cephalalgia 15:384-390; 1995
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!



67.

Gardner, K.B., Armada, M.M., Ptacek, L.J., Hoffmann, E.P. A new
locus for hemiplegic migraine maps to chromosome 1q31. Neurology
49:1231-1238; 1997

68.

Garry, M.G., Walton, L.P., Davis, M.A. Capsaicin-evoked release of
immunoreactive calcitonin gene-related peptide from the spinal cord is
mediated by nitric oxide but not by cyclic GMP. Brain Res 861:208-219;
2000

69.

Geaney, D.P., Rutterford, M.G., Elliott, J.M., Schachter, M., Peet, K.M.,
Grahame-Smith, D.G. Decreased platelet 3H-imipramine binding sites in
classical migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47:720-723; 1984

70.

Goadsby, P.J., Edvinsson, L., Ekman, R. Vasoactive peptide release in
the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann
Neurol 28:183-187; 1990

71.

Goadsby, P.J., Edvinsson, L. The trigemino-vascular system and
migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide
changes seen in humans and cats. Ann Neurol 33:48-56; 1993

72.

Goadsby, P.J., Edvinsson, L. Neuropeptide changes in a case of chronic
paroxysmal hemicrania – evidence for trigemino-parasympathetic
activation. Cephalalgia 16:448-450; 1996

73.

Goadsby, P.J. How do the currently used prophylactic agents work in
migraine? Cephalalgia 17:85-92; 1997

74.

Goadsby, P.J., Hoskin, K.L. Serotonin inhibits trigeminal nucleus
activity evoked by craniovascular stimulation through a 5-HT1B/1D
receptor: a central action in migraine? Ann Neurol 43:711-718; 1998
81



75.

Goadsby, P.J. The pharmacology of headache. Progress in Neurobiology
62:509-525; 2000

76.

Goadsby, P.J. Neuroimaging in headache. Microsc Res Tech 53:179187; 2001

77.

Goadsby, P.J. Neurovascular headache and a midbrain vascular
malformation: evidence for a role of the brainstem in chronic migraine.
Cephalalgia 22:107-111; 2002

78.

Goadsby, P.J., Lipton, R.B., Ferrari, M.D. Drug therapy: Migraine –
Current understanding and treatment. New England J Med 346:257-270;
2002

79.

Goadsby, P.J. New directions in migraine research. J Clin Neurosci
9:368-373; 2002

80.

Göthert, M., Propping, P., Bönisch, H., Brüss, M., Nöthen, M.M.
Genetic variation in human 5-HT receptors: potential pathogenetic and
pharmacological role. Ann NY Acad Sci 861:26-30; 1998

81.

Govitrapong, P., Limthavon, C., Srikiatkhachorn, A. 5-HT2 serotonin
receptor on blood platelet of migraine patients. Headache 32:480-484;
1992

82.

Graham, J.R., Wolff, H.G. Mechanism of migraine headache and action
of ergotamine tartrate. Arch Neurol Psychtiatry 39:737-763; 1938

83.

Greenberg, B.D., Tolliver, T.J., Huang, S.J., Li, Q., Bengel, D., Murphy,
D.L. Genetic variation in the serotonin transporter promoter region
affects serotonin uptake in human blood platelets. Am J Med Genet
88:83-87; 1999

84.

Griffiths, L.R., Nyholt, D.R., Curtain, R.P., Goadsby, P.J., Brimage, P.J.
Migraine association and linkage studies of endothelial nitric oxide
synthase (NOS3) gene polymorphism. Neurology 49:614-617; 1997

85.

Guicheney, P. Human platelet serotonin content: methodological aspects
and physiological variations. Meth and Find Exptl Clin Pharmacol

82



10:253-258; 1988
86.

Hanington, E., Jones, R.J., Amess, J.A., Wachowicz, B. Migraine: a
platelet disorder. Lancet 2:720-723; 1981

87.

Headache Classification Committee of the International Headache
Society, Classification and diagnostic criteria for headache disorders,
cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 8(Suppl 7):1-96; 1988

88.

Heils, A., Teufel, A., Petri, S., Stoeber, G., Riederer, P., Bengel, D.,
Lesch, K.P. Allelic variation of human serotonin transporter gene
expression. J. Neurochem 66:2621-2624; 1996

89.

Hoskin, K.L., Goadsby, P.J. Comparison of more and less lipophilic
serotonin (5HT1B/1D) agonists in a model of trigeminovascular
nociception in cat. Exp Neurol 150:45-51; 1998

90.

Hou, M., Kanje, M., Longmore, J., Tajti, J., Uddman, R., Edvinsson, L.
5-HT(1B) and 5-HT(1D) receptors in the human trigeminal ganglion:
co-localization with calcitonin gene-related peptide, substance P and
nitric oxide synthase. Brain Res 909:112-120; 2001

91.

Hovatta, I., Kallela, M., Farrkila, M., Peltonen, L. Familial migraine:
exclusion of the susceptibility gene from the reported locus of familial
hemiplegic migraine on 19p. Genomics 23:707-709; 1994

92.

Hoyer, D., Clarke, D.E., Fozard, J.R. Hartig, P.R., Martin, G.R.,
Mylecharane, E.J., Saxena, P.R., Humphrey, P.P. VII. International
union

of

pharmacology

classification

of

receptors

for

5-

hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacol Rev 46:157-203; 1994
93.

Iversen, H.K. Experimental headache in humans. Cephalalgia 15:281287; 1995

94.

Iversen, H.K., Olesen, J. Headache induced by a nitric oxide donor
(nitroglicerin) responds to sumatriptan. A human model for development
of migraine drugs. Cephalalgia 16:412-418; 1996

95.

Iversen, H.K. Human migraine models. Cephalalgia 21:781-785; 2001

83



96.

Jarman, J., Davies, P.T., Fernandez, M., Glover, V., Steiner, T.J., Rose,
F.C., Sandler, M. Platelet [3H]imipramine binding in migraine and
tension headache in relation to depression. J Psychiatr Res 25:205-211;
1991

97.

Jernej, B., Banovic, M., Cicin-Sain, L., Hranilovic, D., Balija, M.,
Oreskovic, D., Folnegovic-Smalc, V. Physiological characteristic of
platelet/circulatory serotonin: study on a large human population.
Psychiatry Res 94:153-162; 2000

98.

Johnson, K.W., Phebus, L.A., Cohen, M.L. Serotonin in migraine:
Theories, animal models and emerging therapies. Progress in Drug
Research. 51:219-244; 1998

99.

Johnson, K.W., Nelson, D.L., Dieckman, D.K., Wainscott, D.B.,
Lucaites, V.L., Audia, J.E., Owton, W.M., Phebus, L.A. Neurogenic
dural protein extravasation induced by meta-chlorophenylpiperazine
(mCPP) involves nitric oxide and 5-HT2B receptor activation.
Cephalalgia 23:117-123; 2003

100. Johnson, M.P., Lea, R.A., Curtain, R.P., MacMillan, J.C., Griffiths, L.R.
An investigation of the 5-HT2C receptor gene as a migraine candidate
gene. Am J Med Genet 117B:86-89; 2003
101. Joutel, A., Bousser, M.G., Biousse, V., Labauge, P., Chabriat, H. Nibbio,
A., Maciazek, J., Meyer, B., Bach, M.A., Weissenbach, J., et al. A gene
for familiar hemiplegic migraine maps to chromosome 19. Nature
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


Genetics 5:40-45; 1993
102. Kaiser, R., Muller-Oerlinghausen, B., Filler, D., Tremblay, P.B.,
Berghofer, A., Roots, I., Brockmoller, J. Correlation between serotonin
uptake in human blood platelets with the 44-bp polymorphism and the
17-bp variable number tandem repeat of the serotonin transporter. Am J
Med Genet 114:323-328; 2002
103. Kantor, S., Graf, M., Anhauer, Z.E., Bagdy, G. Rapid desensitization of
5-HT1A receptors in Fawn-Hooded rats after chronic fluoxetine

84



treatment. Eur Neuropharmacol 11:15-24; 2001
104. Keller, J.T., Marfurt, C.F. Peptidergic and serotonergic innervation of
the rat dura mater. J Comp Neurol 309:515-534; 1991
105. Kimball, R.W., Friedman, A.P., Vallejo, E. Effect of serotonin in
migraine patients. Neurology 10:107-111; 1960
106. Klopstock, T., May, A., Seibel, P., Papagiannuli, E., Diener, H.C.,
Reichmann, H. Mitochondrial DNA in migraine with aura. Neurology
46:1735-1738; 1996
107. Knight, Y.E., Edvinsson, L., Goadsby, P.J. Blockade of calcitonin generelated peptide release after superior sagittal sinus stimulation in cat: a
comparison of avatriptan and CP122,288. Neuropeptides 33:41-6; 1999
108. Knight, Y.E., Edvinsson, L., Goadsby, P.J. 4991W93 inhibits release of
calcitonin gene-related peptide in the cat but only at doses with
5HT(1B/1D) receptor agonist activity? Neuropharmacology 40:520-525;
2001
109. Knyihar-Csillik, E., Tajti, J., Samsam, M., Sáry, G., Slezak, S., Vecsei,
L. Effect of a serotonin agonist (sumatriptan) on the peptidergic
innervation of the rat cerebral dura mater and on the expression of c-fos
in the caudal trigeminal nucleus in an experimental migraine model. J
Neurosci Res 48:449-464; 1997
110. Knyihar-Csillik, E., Vecsei, L. Effect of nitric oxide donor on
nitroxergic nerve fibers in the rat dura mater. Neurosci Lett 260:97-100;
1999
111. Knyihar-Csillik, E., Tajti, J., Csillik, A.E., Chadaide, Z., Mihaly, A.,
Vecsei, L. Effects of eletriptan on the peptidergic innervation of the
cerebral dura mater and trigeminal ganglion, and on the expression of cfos and c-jun in the trigeminal complex of the rat in an experimental
migraine model. Eur J Neurosci 12:3991-4002; 2000
112. Knyihar-Csillik, E., Tajti, J., Chadaide, Z., Csillik, B., Vecsei, L.
Functional immunochemistry of neuropeptides and nitric oxide synthase
85



in the nerve fibers of the supratentorial dura mater in an experimental
migraine. Microsc Res Tech 53:193-211; 2001
113. Kors, E., Haan, J., Ferrari, M. Migraine genetics. Curr Pain Headache
Rep 7:212-217; 2003
114. Kotani, K., Shimomura, T., Shimomura, F., Ikawa, S., Nanba, E. A
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region and
frequency of migraine attacks. Headache 42:893-895; 2002
115. Kumar, A.M., Weiss, S., Fernandez, J.B., Cruess, D., Eisdorfer, C.
Peripheral serotonin levels in women: role of aging and ethnicity.
Gerontology 44:211-216; 1998
116. Lance, J.W., Anthony, M., Hinterberger, H. Serotonin and migraine.
Trans Am Neurol Assoc 92:128-131; 1967
117. Lassen, L.H., Haderslev, P.A., Jacobsen, V.B., Iversen, H.K., Sperling,
B., Olesen, J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia
22:54-61; 2002
118. Lea, R.A., Dohy, A., Jordan, K., Quinlan, S., Brimage, P.J., Griffiths,
L.R. Evidence for allelic association of the dopamine β-hydroxylase
gene (DBH) with susceptibility to typical migraine. Neurogenetics 3:3540; 2000
119. Lea, R.A., Curtain, R.P., Shepherd, A.G., Brimage, P.J., Griffiths, L.R.
No evidence for involvement of the human inducible nitric oxide
synthase (iNOS)gene in susceptibility to typical migraine. Am J Med
Genet 105:110-113; 2001
120. Leao, A.A.P. Spreading depression of activity in cerebral cortex. J
Neurophysiol 7:359-390; 1944
121. Lehrer, B. Pharmacogenetics of psychtropic drugs. Cambridge
University Press. 2002
122. Leone, M., Attanasio, A., Croci, D., Filippini, G., DAmico, D., Grazzi,
L.,

Nespolo,

A.,

Bussone,

G.

86

The

serotonergic

agent

m-



chlorophenylpiperazine induces migraine attacks: A controlled study.
Neurology 55:136-139; 2000
123. Lesch, K.P., Wolozin, B.L., Murphy, D.L., Riedere, P. Primary structure
of the human platelet serotonin uptake site: identity with the brain
serotonin transporter. J Neurochem 60:2319-2322; 1993
124. Lesch, K.P., Balling, U., Gross, J., Strauss, K., Wolozin, B.L., Murphy,
D.L., Riederer, P. Organization of the human serotonin transporter gene.
J Neural Transm Gen Sect 95:157-62; 1994
125. Lesch, K.P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, S.Z., Greenberg, B.D., Petri,
S., Benjamin, J., Muler, C.R., Hamer, D.H., Murphy, D.L. Association
of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter
gene regulatory region. Science 274:1527-1531; 1996
126. Lesch, K.P., Heils, A., Riederer, P. The role of neurotransporetrs in
excitotoxicity, neuronal cell death, and other neurodegenerative
processes. J Mol Med 74:365-378; 1996
127. Limmroth, V., Katsarava, Z., Liedert, B., Guehring, H., Schmitz, K.,
Diener, H.C., Michel, M.C. An in vivo rat model to study calcitonin
gene related peptide release following activation of the trigeminal
vascular system. Pain 92:101-106; 2001
128. Little, K.Y., McLaughlin, D.P., Zhang, L., Livermore, C.S., Dalack,
G.W., McFinton, P.R., DelProposto, Z.S., Hill, E., Cassin, B.J., Watson,
S.J., Cook, E.H. Cocaine, ethanol, and genotype effects on human
midbrain serotonin transporter binding sites and mRNA levels. Am J
Psychiatry 155:207-213; 1998
129. MaassenVanDenBrink, A., Vergouwe, M.N., Ophoff, R.A., Saxena,
P.R., Ferrari, M.D., Frants, R.R. 5-HT1B receptor polymorphism and
clinical response to sumatriptan. Headache 38:288-91; 1998
130. MaassenVanDenBrink, A., Reekers, M., Bax, W.A., Ferrari, M.D.,
Saxena, P.R. Coronary side-effect potential of current and prospective
antimigraine drugs. Circulation 98:25-30; 1998
87



131. Mann, J.J., Huang, Y.Y., Underwood, M.D., Kassir, S.A., Oppenheim,
S., Kelly, T.M., Dwork, A.J., Arango, V. A serotonin gene transporter
promoter polymorphism (5-HTLPR) and prefrontal cortical binding in
major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 57:729-738; 2000
132. Marazziti, D., Bonuccelli, U., Nuti, A., Toni, C., Pedri, S., Palego, L.,
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


Pavese, N., Lucetti, C., Muratorio, A., Cassano, G.B. Platelet 3Himipramine binding and sulphotransferase activity in primary headache.
Cephalalgia 14:210-214; 1994
133. Marttila, P., Kallela, M., Wessman, M., Hartiala, J., Farkkila, M.,
Kaprio, J. et al. Exlusion of 5-HT1B and 5-HT1D receptor genes in
migraine. Am J Human Genetics 65:2610; 1999
134. May, A., Ophoff, R.A., Terwindt, G.M., Urban C., van Eijk, R., Haan,
J., Diener, H.C., Lindhout, D., Frants, R.R., Sandkuijl, L.A., et al.
Familial hemiplegic migraine locus on 19p13 is involved in the common
forms of migraine with and without aura. Hum Genet 96:604-608; 1995
135. Melke, J., Westberg, L., Landen, M., Sundblad, C., Eriksson, O., Baghei,
F., Rosmond, R., Eriksson, E., Ekman, A. Serotonin transporter gene
polymorphisms and platelet [3H] paroxetine binding in premenstrual
dysphoria. Psychoneuroendocrinology 28:446-458; 2003
136. Mellerup, E., Bennike, B., Bolwig, T., Dam, H., Hasholt, L., Jorgensen,
M.B., Plenge. P,, Sorensen. S.A. Platelet serotonin transporters and the
transporter gene in control subjects, unipolar patients and bipolar
patients. Acta Psychiatr Scand 103:229-233; 2001
137. Mitsikostas, D.D., Gatzonis, S., Thomas, A., Ilias, A. Buspirone vs
amitriptyline in the treatment of chronic tension-type headache. Acta
Neurol Scand 96:247-51; 1997
138. Monari, L., Mochi, M., Valentino, M.L., Arnaldi, C., Cortelli, P., De
Monte, A., Pierangeli, G., Prologo, G., Scapoli, C., Soriani, S.,
Montagna, P. Searching for migraine genes: exclusion of 290 cM out of
the whole human genome. Ital J Neurol Sci 18:277-282; 1997

88



139. Montagna, P. Molecular genetics and migraine. J. Headache Pain.
1:S135-S140; 2000
140. Montagna, P. Molecular genetics of migraine headaches: a review.
Cephalalgia 20:3-14; 2000
141. Moskowitz, M.A. Neurogenic inflammation in the pathophysiology and
treatment of migraine. Neurology 43:16-20; 1993
142. Mossner, R., Daniel. S., Schmitt, A., Albert, D., Lesch, K.P. Modulation
of serotonin transporter function by interleukin-4. Life Sci 68:873-880;
2001
143. Murphy, D.L., Mueller, E.A., Aulakh, C.S., Bagdy, G., Garrick, N.A.
Serotoninergic function in neuropsychiatric disorders. In Mylechrane EJ,
Angus JA, de la Lande IS, and Humphrey PPA (Eds.): Serotonin.
London, Macmillan Press. 257-64; 1989
144. Murphy, D.L., Lesch, K.P., Aulakh, C.S., Pigott, T.A. III. Serotoninselective arylpiperazines with neuroendocrine, behavioral, temperature,
and cardiovascular effects in humans. Pharmacol Rev 43:527-552; 1991
145. Mylecharane, E.J. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy. J
Neurol 238:S45-52; 1991
146. Nakano, T., Shimomura, T., Takahashi, K., Ikawa, S. Platelet substance
P and 5-hydroxytryptamine in migraine and tension-type headache.
Headache 33:528-532; 1993
147. Naylor, L., Dean, B., Pereira, A., Mackinnon, A., Kouzmenko, A.,
Copolov, D. No association between the serotonin transporter-linked
promoter region polymorphism and either schizophrenia or density of
the serotonin transporter in human hippocampus. Mol Med 4:671-674;
1998
148. Nemeth, J., Gorcs, T., Helyes, Zs., Oroszi, G., Kocsy, T., Pinter, E.,
Szolcsanyi, J. Development of a new sensitive CGRP radioimmunoassay
for neuropharmacological research. Neurobiology 6:473-475; 1998

89



149. Nemeth, J., Oroszi, G., Jakab, B., Magyarlaki, M., Szilvassy, Z., Roth,
E., Farkas, B.

125

I- labeling and purification of peptide hormones and

bovine serum albumin. J Radioanal Nucl Chem 251:129-133; 2002
150. Nobile, M., Begni, B., Giorda, R., Frigerio, A., Marino, C., Molteni, M.,
Ferrarese. C., Battaglia, M. Effects of serotonin transporter promoter
genotype on platelet serotonin transporter functionality in depressed
children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38:13961402; 1999
151. Nyholt, D.R., Curtain, R.P., Gaffnez, P.T., Brimage, P., Goadsby, P.J.,
Griffiths, L.R. Migraine association and linkage analyses of the human
5-hydroxytryptamine (5-HT2A) receptor gene. Cephalalgia 16:463-467;
1996
152. Ogilvie, A.D., Russell, M.B., Dhall, P., Battersby, S., Ulrich, V., Smith,
C.A., Goodwin, G.M., Harmar, A.J., Olesen, J. Altered allelic
distributions of the serotonin transporter gene in migraine without aura
and migraine with aura. Cephalalgia 18:23-26; 1998
153. Ohkuma, S., Katsura, M. Nitric oxide and peroxynitrite as factors to
stimulate neurotransmitter release in the CNS. Prog Neurobiol 64:97108; 2001
154. Ojaimi, J., Katsabanis, S., Bower, S., Quigley, A., Byme, E.
Mitochondrial DNA in stroke and migraine with aura. Cerebrovasc Dis
8:102-106; 1998
155. Olesen, J., Iversen, H.K., Thomsen, L.L. Nitric oxide supersensitivity: a
possible molecular mechanism of migraine pain. NeuroReport 4:10271030; 1993
156. Olesen, J., Thomsen, L.L., Iversen, H. Nitric oxide is a key molecule in
migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci 15:149153; 1994
157. Ophoff, R.A., Terwindt, G.M., Vergouwe, M.N., van Eijk, R., Oefner,
P.J., Hoffman, S.M., Lamerdin, J.E., Mohrenweiser, H.W., Bulman,
90



D.E., Ferrari, M., Haan, J., Lindhout, D., van Ommen, G.J., Hofker,
M.H., Ferrari, M.D., Frants, R.R. Familial hemiplegic migraine and
episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene
CACNL1A4. Cell 87:543-552; 1996
158. Ophoff, R.A., van den Maagdenberg, A.M.J.M., Roon, K.I., Ferrari,
M.D., Frants, R.R. The impact of pharmacogenetics for migraine. Eur J
Pharmacol 413:1-10; 2001
159. Palkovits, M. Anatomy of neural pathways affecting CRH secretion.
Ann NY Acad Sci 512:139-148; 1987
160. Palkovits, M. Az agy és a fájdalom: az érzékelés és a válasz agypályái és
transzmitterei. Orv Hetil 141:2231-2239; 2000
161. Panconesi, A., Sicuteri, R. Headache induced by serotonergicagonists - a
key to the interpretation of migraine pathogenesis? Cephalalgia 17:3-14;
1997
162. Pardutz, A., Krizbai, I., Multon, S., Vecsei, L., Schoenen. J. Systemic
nitroglicerin increases nNOS levels in rat trigeminal nucleus caudalis.
NeuroReport 11:3071-3075; 2000
163. Pardutz, A., Multon, S., Malgrange, B., Parducz, A., Vecsei, L.,
Schoenen, J. Effect of systemic nitroglicerin on CGRP and 5-HT
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


afferents to rat caudal spinal trigeminal nucleus and its modulation by
estrogen. Eur J Neurosci 15:1803-1809; 2002
164. Parsons, A.A., Strijbos P.J. The neuronal versus vascular hypothesis of
migraine and cortical spreading depression. Curr Opin Pharmacol 3:7377; 2003
165. Pascual, J., Berciano, J. An open trial of buspirone in migraine
prophilaxis. Preliminary report 14:245-50; 1991
166. Peroutka, S.J., Wilhoit, T., Jones, K. Clinical susceptibility to migraine
with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) Nco1 alleles.
Neurology 49:201-206; 1997

91



167. Peroutka, S.J. Serotonin receptor variants in disease: new therapeutic
opportunities? Ann. NY. Acad Sci 861:16-25; 1998
168. Pletser, A., Laubscher, A. Blood platelets as models for neurons: uses
and limitations. J Neural Transmission S:7-16; 1980
169. Prast, H., Philippu, A. Nitric oxide as modulator of neuronal function.
Prog Neurobiol 64:51-68; 2001
170. Preuss, U.W., Soyka, M., Bahlmann, M., Wenzel, K., Behrens, S., de
Jonge S Krüger, M., Bondy, B. Serotonin transporter gene regulatory
region polymorphism (5-HTTLPR), [3H]paroxetine binding in healthy
control subjects and alcohol-dependent patients and their relationships to
impulsivity. Psychiatry Res 96:51-61; 2000
171. Ray, B.S., Wolff, H.G. Experimental studies on headache. Pain sensitive
structures of the head and their significance in headache. Arch Surg
41:813-856; 1940
172. Reuter, U., Bolay, H., Jansen-Olesen, I., Chiarugi, A., Sanchez, del Rio
M., Letourneau, R., Theoharides, T.C., Waeber, C., Moskowitz, M.A.
Delayed inflammation in rat meninges: implications for migraine
pathophysiology. Brain 124:2490-2502; 2001
173. Ribeiro, C.A., Cotrim, M.D., Morgadinho, M.T., Ramos, M.I., Santos,
E.S., de Macedo, Tdos. R. Migraine, serum serotonin and platelet 5-HT2
receptors. Cephalalgia 10:213-219; 1990
174. Roon, K.I., Olesen, J., Diener, H.C., Ellis, P., Hettiarachchi, J., Poole,
P.H., Christianssen, I., Kleinermans, D., Kok, J.G., Ferrari, M.D. No
acute antimigraine efficacy of CP-122,288, a highly potent inhibitor of
neurogenic inflammation: results of two randomised double-blind
placebo-controlled clinical trials. Ann Neurol 47:238-241; 2000
175. Russell, M.B. The genetics of migraine. Eur J Neurol 4:2-7; 1997
176. Salmon, S., Bonciani, M., Fanciulacci, M., Marianelli, L., Michelacci,
S., Sicuteri, F. A putative 5-HT central feedback in migraine and cluster
headache attacks. Adv Neurol 33:265-274; 1982
92



177. Sanders-Bush, E., Mayer, S.E. 5-Hydroxytriptamine (serotonin)
receptors agonists and antagonists. In: J.G. Hartman et al. (eds.).
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.
McGrow Hill, New York. 249-263; 1996
178. Sarchielli, P., Alberti, A., Codini, M., Floridi, A., Gallai, V. Nitric oxide
metabolites, prostaglandins and trigeminal vasoactive peptides in
internal jugular vein blood during spontaneous migraine attacks.
Cephalalgia 20:907-918; 2000
179. Sarchielli, P., Gallai, V. Platelets in migraine. J Headache Pain 2:S61S66; 2001
180. Sarchielli, P., Alberti, A., Floridi, A., Gallai, V. L-arginine/nitric oxide
pathway in chronic tension-type headache: relation with serotonin
content and secretion and glutamate content. J Neurol Sci 198:9-15;
2002
181. Schmuck, K., Ullmer, C., Kalkman, H.O., Probst, A., Lubbert, H.
Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the
generation of migraine headache? Eur J Neurosci 8:959-967; 1996
182. Sicuteri, F., Testi, H., Anselmi, B. Biochemical investigations in
headache: increase in hydroxyindole-acetic acid excretion during
migraine. Int Arch Allergy 19:55-58; 1961
183. Silberstein, S.D. Serotonin (5-HT) and migraine. Headache 34:408-417;
1994
184. Silberstein, S.D., Goadsby, P.J. Migraine preventive treatment.
Cephalalgia 22:491-512; 2002
185. Smith,

D.,

Hill,

R.G.,

Edvinsson,

L.,

Longmore,

J.

An

immunocytochemical investigation of human trigeminal nucleus
caudalis: CGRP, substance P and 5-HT1D-receptor immunoreactivities
are expressed by trigeminal sensory fibres. Cephalalgia 22:424-431;
2002
186. Somerville, B.W. Platelet-bound and free serotonin levels in jugular and
93



forearm venous blood during migraine. Neurology 26:41-45; 1976
187. Srikiatkhachorn, A., Govitrapong, P., Limthavon, C. Up-regulation of 5HT2 serotonin receptor: a possible mechanism of transformed migraine.
Headache 34:8-11; 1994
188. Srikiatkhachorn, A., Anthony, M. Serotonin receptor adaptation in
patients with analgesic-induced headache. Cephalalgia 16:419-422; 1996
189. Srikiatkhachorn,

A.,

Anuntasethakul,

T.,

Phansuwan-Pujito,

P.,

Patumraj, S., Kasantikul, Vira. Effect of serotonin depletion on nitric
oxide induced cerebrovascular nociceptive response. NeuroReport
12:967-971; 2001
190. Srikiatkhachorn, A., Suwattanasophon, C., Ruangpattanatawee, U.,
Phansuwan-Pujito, P. 2002 Wolff Award. 5 -HT2A receptor activation
and nitric oxide synthesis: a possible mechanism determining migraine
attacks. Headache 42:566-574; 2002
191. Stoltenberg, S.F., Twitchell, G.R., Hanna, G.L., Cook, E.H., Fitzgerald,
H.E., Zucker, R.A., Little, K.Y. Serotonin transporter promoter
polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality
measures in families with alcoholism. Am J Med Genet 114:230-234;
2002
192. Tagliaferro, P., Ramos, A.J., López-Costa, J.J., López, E.M., Saavedra,
J.P., Brusco, A. Increased nitric oxide synthase activity in a model of
serotonin depletion. Brain Res Bulletin 54:199-205; 2001
193. Tajti, J., Vecsei, L. Role of antidepressants in the therapy of migraine.
Neuropsychopharmacologica Hungarica. IV/1:21-26; 2002
194. Tajti, J., Vécsei, L. Migrén. In: Vécsei, L. editor. Fejfájás. B+V Lap- és
Könyvkiadó, Budapest. 13-72; 2002
195. Takeshima, T., Shimomura, T., Takahashi, K. Platelet activation in
muscle contraction headache and migraine. Cephalalgia 7:239-243; 1987
196. Takeuchi, Y. Distribution of serotonin neurons in the mammalian brain.

94



In Osborne NN and Hamon M (Eds.): Neuronal Serotonin. John Wiley
and Sons Ltd., Chichester. 25-27; 1988
197. Tassorelli, C., Joseph, A.S. Systemic nitroglicerin activates peptidergic
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


and catecholaminergic pathways in rat brain. Peptides 17:443-449; 1996
198. Tassorelli, C., Blandini, F., Costa, A., Preza, E., Nappi, G. Nitroglicerininduced activation of monoaminergic transmission in the rat.
Cephalalgia 22:226-232; 2002
199. To, T., Bagdy, G. Axiogenic effect of central CCK administration is
attenuated

by

chronic

fluoxetine

or

ipsapirone

treatment.

Neuropharmacol 38:279-282; 1999
200. Uddman, R., Edvinsson, L., Ekman, R., Kingman, T., McCulloch, J.
Innervation of the feline cerebral vasculature by nerve fibers containing
calcitonin gene-related peptide: trigeminal origin and co-existence with
substance P. Neurosci Lett 62:131-136; 1985
201. Vécsei, L., Tajti, J., Szok, D., Knyihar, E. Fájdalom és fejfájás. In:
Vécsei L., Tajti J., Gárdián G. editors. Neurológia a harmadik évezred
hajnalán. Springer Tudományos Kiadó, Budapest 75-110; 2001
202. Veenestra-VanderWeele,

J.,

Anderson,

G.M.,

Cook,

Jr.

E.H.

Pharmacogenetics and serotonin system: initial studies and future
directions. Eur J Pharmacol 410:165-181; 2000
203. Waldenlind, E., Ross, S.B., Saaf, J., Ekbom, K., Wetterberg, L.
Concentration and uptake of 5-hydroxytryptamine in platelets from
cluster headache and migraine patents. Cephalalgia 5:45-54; 1985
204. Warren, J.T., Peacock, M.L., Rodriguez, L.C., Fink, J.K. An MspI
polymorphism in the human serotonin receptor gene (HTR2): detection
by DGGE and RFLP analysis. Hum Mol Genet 2:338; 1993
205. Welch, K.M.A. Concetrc of migraine headache patogenesis: insights into
mechanisms of chronicity and new drug targets. Neurol Sci 24:S149S153; 2003

95



206. Willeit, M., Stastny, J., Pirker, W., Praschak-Rieder, N., Neumeister, A.,
Asenbaum, S., Tauscher, J., Fuchs, K., Sieghart, W., Hornik, K.,
Aschauer, H.N., Brucke, T., Kasper, S. No evidence for in vivo
regulation of midbrain serotonin transporter availability by serotonin
transporter promoter gene polymorphism. Biol Psychiatry 50:8-12; 2001
207. Williamson, D.J., Hargreaves, R.J., Hill, R.G., Shephard, S.L.
Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in
the anesthetized rat – intravital microscope studies. Cephalalgia 17:525531; 1997
208. Yilmaz, M., Erdal, M.E., Herken, H., Cataloluk, O., Barlas, O., Bayazit,
Y.A. Significance of serotonin transporter gene polymorphism in
migraine. J Neurol Sci 186:27-30; 2001
209. Zhong, N., Ye, L., Ju, W., Tsiouris, J., Cohen, I., Brown, W.T. 5HTTLPR variants not associated with autistic spectrum disorders.
Neurogenetics 2:129-131; 1999
210. Zhuchenko, O., Bailey, J., Bonnen, P., Ashizawa, T., Stockton, D.W.,
Amos, C., Dobyns, W.B., Subramony, S.H., Zoghbi, H.Y., Lee, C.C.
Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small
polyglutamine expansions in the alpha IA-voltage-dependent calcium
channel. Nat Genet 15:62-69; 1997
211. Zicari, A., Giacovazzo, M., Martelletti, P. Nitric oxide: emerging
implications for headache mechanics. J Headache Pain 2:67-72; 2001
212. Zifa, E., Fillon, G. 5-Hydroxytryptamine receptors. Pharmacol Rev
44:401-58; 1992

96



11 Saját közlemények jegyzéke
11.1 Az értekezés anyagát képező szakcikkek, megjelent előadás kivonatok
11.1.1 Szakcikkek:
1. Juhász, G., Bagdy, G. A buspiron és a benzodiazepinek eltérő neurológiai
hatásai – elméleti áttekintés és klinikai tapasztalatok. Ideggyógyászati Szemle
(Clinical Neuroscience) 53:220-228; 2000
2. Zsombok, T., Juhasz, G., Budavari, A., Vitrai, J., Bagdy, G. The effect of
autogenic training on drug consumption in primary headache patients; an eight
month follow up study. Headache 43:251-257; 2003
3. Juhasz, G., Zsombok, T., Laszik, A., Jakus, R., Faludi, G., Sotonyi, P., Bagdy,
G. Despite the general correlation of the serotonin transporter gene regulatory
region polymorphism (5-HTTLPR) and platelet serotonin (5-HT) concentration,
lower platelet serotonin concentration in migraine patients is independent of the
5-HTTLPR variants. Neuroscience Letters 350:56-60; 2003
4. Bagdy, G., Zsombok, T., Gonda, X., Juhasz, G. Autogenic training might help
headache patients. Focus on Alternative and Complementary Medicine
(FACT) 8:345-347; 2003
5. Juhasz, G., Zsombok, T., Modos, E.A., Olajos, S., Jakab, B., Nemeth, J.,
Szolcsanyi, J., Vitrai, J., Bagdy, G. NO-induced migraine attack: strong increase
in plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) concentration and negative
correlation with platelet serotonin release. Pain 106:461-470; 2003
6. Juhasz, G., Zsombok, T., Laszik, A., Gonda, X., Sotonyi, P., Faludi, G., Bagdy,
G. Association analysis of 5-HTTLPR variants, 5-HT2A receptor gene 102T/C
polymorphism and migraine. Journal of Neurogenetics in press 2003

11.1.2 Megjelent előadáskivonatok
1. Juhász, G., Zsombók, T., Lászik, A., Faludi, G., Bagdy, G. Az 5-HT2Areceptor-gén és az 5-HT-transzporter-gén polimorfizmusának vizsgálata
migrénben. Magyar Klinikai Neurogenetikai Társaság IV. Symposiuma. 2001.

97



november 8-10. Szombathely. Ideggyógyászati Szemle (Clinical Neuroscience)
54:310; 2001
2. Juhász, G., Zsombók, T., Lászik, A., Faludi, G., Bagdy, G. Aura nélküli
migrénes betegek genetikai vizsgálata a szerotonerg rendszerben mérhető
neurokémiai eltérések tükrében. Kezdeti eredmények. A Magyar Fejfájás
Társaság IX. Kongresszusa. 2002. május 3-4. Balatonalmádi. Cephalalgia
Hungarica 9:pótlap; 2002
3. Juhász, G., Zsombók, T., Bagdy, G. A szerotonin szerepe a migrén
kialakulásában. A Magyar Fejfájás Társaság X. Kongresszusa. 2003. május 2-3.
Siófok. Cephalalgia Hungarica 10:9; 2003

11.2 Egyéb közlemények, előadások, poszterek
1. Juhász, G., Mayer, I. A gyakoribb neurogenetikai betegségek diagnosztikai
lehetőségei. Neuro. A Medicus Anonymus különszáma. 1:22-25; 2002.
Szakcikk.
2. Jakus, R., Graf, M., Juhasz, G., Gerber, K., Levay, G., Halasz, P., Bagdy, G. 5HT2C receptors inhibit and 5-HT1A receptors activate the generation of spikewave discharges in a genetic rat model of absence epilepsy. Experimental
Neurology in press 2003. Szakcikk.
3. Juhász, G., Jakus, R. Neurológiai betegek gondozása Skóciában és Floridában
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


Fiatal Neurológusok XII. Országos Fóruma. 1997. szeptember 26-28. Vác.
Poszter. Ideggyógyászati Szemle (Clinical Neuroscience) 50:339; 1997.
Absztrakt.
4. Karcagi, V., Juhasz, G., Herczegfalvi, A., Silander, K. Correlation between
clinical symptoms and molecular genetic analysis of Hungarian patients affected
by Charcot-Marie-Tooth neuropathy type I (CMT1). 30th Annual Meeting of the
European Siciety of Human Genetics. 10-13 May, 1998 Lisbon, Potugal.
Poszter. European Journal of Human Genetics 6(S1):121; 1998. Absztrakt.
5. Juhász, G., Baraczka, K. A humoralis és sejtes immunválasz vizsgálata
sclerosis multiplexes betegek long time követésénél. Ifjú Neurológusok IX.
Fóruma. 1993. szeptember 24-26. Győr. Előadás.

98



6. Juhász, G., Baraczka, K. Vérből és liquorból nyert mononuclearis sejtek
tipizálása

monoclonalis

betegségekben.

ellenanyagok

Magyar

Ideg-

és

segítségével

Elmeorvosok

neuroimmunológiai
Társasága

Jubileumi

Nagygyűlése. 1994. június 2-4. Hajdúszoboszló. Előadás.
7. Juhász, G., Baraczka, K., Jankó, Zs., Szegedy, L. Diagnosztikus problémák
autoimmun

belgyógyászati

betegség

és

neurológiai

tünetek

együttes

előfordulásakor - esetismertetés. Magyar Ideg- és Elmeorvosok Társasága 32.
Nemzeti Nagygyűlése és a Brit-Magyar Neurológusok Szimpóziuma. 1995.
március 7-11. Budapest. Előadás.
8. Juhász, G. A secretinnel kapcsolatos vizsgálatok autizmusban. A Magyar
Pszichofarmakológiai Egyesület II. Neuropszichofarmakológiai Kongresszusa.
1999. október 7-9. Tihany. Előadás.
9. Danics, Z., Juhász, G., Bagdy, G. Genetikai faktorok és a terápiás válasz
összefüggései
Vándorgyűlése.

szkizofrénia
2003.

esetén.

január

29

Magyar
-

Pszichiátriai

február

1.

Társaság

Sopron.

X.

Előadás.

(Absztraktgyűjtemény 32.)
10. Juhász, G. Receptorok genetikai polimorfizmusának jelentősége a klinikai
gyakorlatban. A Magyar Biokémiai Egyesület munkaértekezlete: „G fehérjéhez
kapcsolt receptorokon ható gyógyszerek kutatása”. 2003. május 26-28.
Balatonöszöd. Előadás.
11. Bagdy, G., Juhász, G. A szerotonin anyagcsere genetikai eltérései. A Magyar
Tudományos

Akadémia

Pszichofarmakológusok

Orvostudományok
Társasága

2003.

évi

Osztálya

és

tudományos

a

Magyar

ülése:

„A

neuropszichofarmakológia genetikája”. 2003. november 11. Budapest. Előadás.

99



12 Összefoglaló
Munkám során a szerotonerg rendszer és a CGRP migrénben betöltött szerepét
vizsgáltam. Arra kerestem a választ, hogy mely neurokémiai és genetikai eltérések
hajlamosíthatnak migrénre, illetve, hogy migrénes roham alatt miként változnak ezek a
neurokémiai paraméterek.
Vizsgálataink során alacsonyabb trombocita szerotonin koncentrációt mértünk
aura nélküli migrénes betegeinkben, fejfájás-mentes állapotban, a kontroll csoporthoz
képest. A trombocita szerotonin koncentráció és a migrén kapcsolatának genetikai
hátterét vizsgálva azt találtuk, hogy a szerotonin transzporter gén funkcionális 5HTTLPR polimorfizmusának S allélja gyakoribb migrénesekben a kontroll csoporthoz
képest, bár az alacsonyabb trombocita szerotonin koncentrációt nem az S allél eltérő
allélfrekvenciája határozza meg. A migrénesekben észlelt fokozott szorongásosság arra
utal, hogy a szerotonin transzporter gén un. „stressz szenzitív” S allélja önmagában is a
migrén kialakulásának rizikófaktora lehet. Továbbá bizonyítottuk, hogy az 5-HT2A
receptor gén nem befolyásolja a migrén kialakulását.
Az NO donor nitroglicerin által provokált fejfájás az egyik legelterjedtebben
alkalmazott humán migrénmodell. Vizsgálatainkkal bizonyítottuk, hogy a fejfájásmentes állapotban mérhető alacsonyabb trombocita szerotonin koncentráció és a
magasabb plazma CGRP koncentráció együttes jelenléte fokozott kockázatot jelent
mind a spontán migrénes rohamok, mind az NO provokálta migrénes rohamok
kialakulására. Eredményeink szerint a plazma CGRP koncentráció a migrénes
fájdalommal szorosan együtt változó marker, koncentrációja együtt növekszik a
fejfájással. Ugyanakkor, az 5-HT1B/1D receptor agonista sumatriptan a plazma CGRP
koncentráció csökkentését idézi elő a migrénes roham oldásával egyidejűleg. Továbbá
igazoltuk, hogy a nitroglicerin által kiváltott akut, enyhe, nem migrénes jellegű fejfájás
nem jár CGRP koncentráció-változással. Ezekkel az eredményekkel humán
bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy a CGRP oki szerepet játszik a migrén
kialakulásában.
Végül vizsgálataink alapján megállapíthatjuk, hogy a trombocita szerotonin
felszabadulás nem oka a nitroglicerin provokálta migrénes rohamnak, hanem
ellenkezőleg, megelőzheti vagy csökkentheti a migrénes fájdalom kialakulását.
100



13 Summary
The aim of the present study was to evaluate the role of the CGRP and the
serotonergic system in the development of migraine. With this approach, I investigated
the genetic and neurochemical risk factors of migraine, and studied how these
neurochemical parameters change during a migraine attack.
Our data support that the platelet serotonin concentrations are significantly lower
in migraine patients without aura in the headache free period compared to controls. By
examining the genetic background of the association between platelet serotonin
concentrations and migraine we demonstrated that the frequency of the S allele of the
serotonin transporter gene 5-HTTLPR functional polymorphism is significantly higher
in migraineurs than in controls. However, the lower platelet serotonin concentration in
migraine patients is not a consequence of the differing allele frequency of the 5HTTLPR polymorphism. The higher anxiety level of the migraineurs suggested that the
“stress sensitive” S allele of the serotonin transporter gene may express a greater
susceptibility to migraine, by itself. Furthermore, we supported that the 5-HT2A receptor
gene has no effect on the development of migraine.
The NO donor nitroglycerin induced migraine attack is the most commonly used
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


human migraine model. Our results support that the lower platelet serotonin
concentration and higher basal CGRP concentration in a headache free period are risk
factors for migraine that express greater susceptibility to develop both spontaneous and
NO-induced migraine attacks. According to our results the plasma CGRP concentration
is a dynamically changing trait marker for the migraine-induced pain that increases with
the pain. On the other hand, the 5-HT1B/1D receptor agonist sumitraptan causes a
decrease in the plasma CGRP concentration in parallel with the ease of the migraine
attack. Furthermore, the plasma CGRP concentrations failed to change during the
immediate, non migraine-type, mild headache induced by nitroglycerin. With these
results we could present human evidence that the CGRP plays a causative role in the
development of the migraine.
Finally we can state that in the nitroglycerin-induced migraine model the
serotonin release from platelets does not causally relate to the migraine attack, on the
contrary, it may prevent or alleviate the migraine pain.
101