Betekintés: Dr. Fekete György - Fejlődési rendellenességek genetikai háttere, veleszületett anyagcsere betegségek

Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!




A fejlődési rendellenességek genetikai
háttere és ellátása.
Veleszületett anyagcsere betegségek
ellátása
Dr. Fekete György
Semmelweis Egyetem,
II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika



Veleszületett rendellenességek





A fogamzástól a születésig terjedő időszak
Genetikai okok
Környezeti hatások (teratogének)
Genetikai + környezeti tényezők



Jelentőségük







Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o
Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a
Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik
oka
Súlyos állapotok
Egyéni, családi, társadalmi teher



Osztályozás





Súlyosság szerint: major és minor
rendellenességek
Izolált és többszörös fejlődési hibák



Minor rendellenességek



Informatív morfogenetikai variánsok
Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai
eltérések
- Epicanthus



Hypertelorismus



Mélyen ülő fül(ek)





Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék



Újszülöttkori fog





Számfeletti mamilla (polythelia)



Clinodactylia



Minor rendellenességek


Hasadt uvula



Négyujj- redő







A II.- III. lábujj részleges
syndactyliája

Egyetlen flexiós redő
a kéz V. ujján





Polydactylia



Suturák csontosodási
rendellenességei (craniostenosisok)


Craniosynostosis (corpus callosum agenesia,
hydrocephalus társulása is)



Craniofacialis dysostosis I.
típusa Crouzon syndroma












Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I.
típusa)
Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor2(FGFR-2)
Idősebb apa ( > 45 év)
Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V.
típusa)
Gén: 10q26, 8p11.2-11.1(FGFR-1, 2)



Apert syndroma



Pfeiffer syndroma



Különbségek





Crouzon sy.: végtag eltérések nincsenek
Apert sy.:
későn záródó nagykutacs, mentalis
retardatio
Pfeiffer sy.:
részleges syndactyliák, széles hüvelykujj,
széles I. lábujj



Hasadékok


Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis)

Mandibulofacialis dysostosis:
Treacher – Collins
(Franceschetti) syndroma





Milyen kórképeket ismerek fel?







Amelyeknek jellegzetes tünetei vannak
Amelyeket már láttam – esetleg többet is
Amelyekkel célzottan foglalkozom
Ideális: több ilyen legyen!
Nem öncélú a diagnózis!



A folyamat…









Már láttam
Megjegyeztem
Újra láttam
Olvastam róla, képeket kerestem
A betegemet lefényképeztem
Családfát elemeztem
A betegség tüneti listájával összehasonlítottam
Online Mendelian Inheritance in Men - omim



Újszülöttkorban felismerhető izolált
rendellenességek





Anencephalia
Spina bifida
Csípőficam
Oesophagus- és bélatresiák








Pyelectasia (obstructiv uropathia)
Diaphragma hernia
Omphalokele
Cong. vitiumok



Spina bifida



Diaphragma hernia



Omphalocele



Újszülöttkorban felismerhető
rendellenességek




Down- syndroma
(a 21-es kromoszóma
trisomiája) 21q22



A 21-es chromosoma
trisomiájának tünetei






mentalis retardatio
brachycephalia
ferde szemrések
epicanthus
hypertelorismus









kicsiny és mélyen ülő fülkagylók
négyujj - redő
izomhypotonia
veleszületett szívhibák
fokozott hajlam infekciókra, leukaemiára



Patau -, Edwards syndroma
Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edward
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


s 1928-2007





Patau- syndroma (a 13-as chromosoma
trisomiája)

Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma
trisomiája)



Klinefelter syndroma
Harry Fitch Klinefelter 1912- 1990



Klinefelter syndroma






Magas termet, hosszú végtagok
Nőies alkat
Gynaecomastia
Hypoplasiás külső nemi szervek
Kisméretű herék



Turner syndroma

Henry Hubert Turner 1892-1970

Turner syndroma (45,X): lábhát,
kézhát lymphoedema, pterygium
colli





A chromosoma rendellenességek
száma



1970: kb. 25 volt ismert
Ma kb. 700 ismert








Microdeletiós syndromák

DiGeorge/VCFS
Prader-Willi/Angelman
WAGR
Wolf-Hirschhorn

22q11.2
15q11.2- q13
11p13
4p16.3



DiGeorge syndroma
Angelo Mari DiGeorge 1921-2009







Jellegzetes arc
Mellékpajzsmirigy hypoplasia
Thymus aplasia
Immunhiányos állapot
Aortaív és truncus fejl. rendellenességek



DiGeorge syndroma
22q11.2 microdeletio



Prader – Willi syndroma

Andrea Prader 1919-2001, Heinrich Willi 1900-1971



Prader – Willi syndroma
Okai:
 Genomikus imprinting
 Uniparentalis disomia
 Az apai eredetű 15-ös chromosoma
hosszú karján microdeletio (15q11.2q13)



Angelman syndroma
Harry Angelman 1915-1996



Wolf- Hirschhorn syndroma
Ulrich Wolf 1933-

, Kurt Hirschhorn 1926-

Wilms tu., Aniridia, UroGenitalis
rendellenesség, Mentalis Retardatio
WAGR 11p13





Aniridia




A Wilms tumor társulásának kockázata miatt
hasi ultrahang szűrés szükséges
3 havonta ellenőrizzük a vesék méretét és
szerkezetét



Beckwith-Wiedemann syndroma
11p15

John Bruce Beckwith 1933-, Hans Rudolf Wiedemann 1915-2006








Macroglossia (90%)
Hasfali záródási zavar (90%), magas születési
súly
Fülkagylón haránt barázda
Hemihypertrophia
Újszülöttkori hypoglycaemia
Vese UH szűrés
3 havonta





Williams- Beuren syndroma
Elastin gén deletio: 7q11.2

J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984



Kötőszöveti rendellenességek





Supravalvularis aorta stenosis
A. pulmonalis stenosis
Mitralis billentyű prolapsusa
ASD, VSD








Sérvek
Bél diverticulosis
Vaskos ajkak
Hangszalag lazasága



Nagy felbontású ( high
resolution) chromosoma
elemzés



Összehasonlító (comparativ)
genomikus hibridizálás (CGH)





A beteg fluorophore jelzésű DNS- ét
hibridizáljuk egészséges egyén metafázis
chromosomáihoz



A chromosoma
rendellenességek gyanújelei








A koponya és arc alaki rendellenességei
(craniofacialis dysmorphia)
Az értelmi fejlődés elmaradása
Több szervre kiterjedő rendellenességek,
Leányok alacsony termete
Átmeneti nemi szervek
„Szindróma gyanús” tünetek



Monolocusos rendellenességek




Kb. 10000 betegség
AD, AR, XD, XR, Y
Major gén, módosító gének



Achondroplasia


1:5000, mutációk a fibroblast growth
factor receptor-3 génen, 4p16.3



Osteogenesis imperfecta



Neurofibromatosis I. típusa
AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2



Cornelia de Lange syndroma



Antoine Bernard Jean Marfan
1858 – 1942



5 éves leányt mutatott be a klasszikus
tünetekkel 1896-ban



Marfan syndroma


1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1



Abraham Lincoln
Niccolo Paganini



Marfanoid phenotypus: multiplex
endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa



MEN 2B





Mellékpajzsmirigy hyperplasia
Medullaris pajzs
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


mirigy cc.
Pheochromocytoma
Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet
epinephrin kiválasztás



Egyetlen gén hibája miatt kialakuló
kórképek gyanújelei



Általában több szervre kiterjedő
tünetegyüttes (syndroma)
Ismételt családi előfordulás
A családban vérrokonok közötti házasság



Jellegzetes phenotypus


















Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma,
phenylalanin hydroxylase (PAH)
hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22
Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén
mutációi, 9p13
Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén
mutációi, 3p25
Glycogen tárolási betegségek (von Gierke)
Mucopolysaccharidosisok



Jávorfaszörp betegség

( maple syrup urine disease) (MSUD)



Jávorfaszörp betegség




1:10000-100000
autosomalis recesszív
oka: elágazó láncú ketonsavdekarboxiláz enzimkomplex hibája





Veleszületett anyagcsere
betegségek


Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500,
a CF Transmembrane Conductance Regulator
(CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000
mutációnál több ismeretes!)



Cystás fibrosis



A ∆F508 mutáció kimutatása

Apa
∆F508/98 bp
95 bp

Anya
∆F508/-

Beteg
∆F508/ ∆F508



A ∆F508 mutáció kimutatása
95 bp
∆F508 / ∆F508

Beteg

95 bp

∆F508 / -

Apa

95 bp
Anya

98 bp

98 bp
∆F508 / -



Mucopolysaccharidosisokgargoyle



M. Hurler / Scheie (MPS I. típus)



MPS I. típus, 4p16.3






Gertrud Hurler, német gyermekgyógyász
(1889- 1965), a kórképet 1919-ben írta le
Harold Glendon Scheie, amerikai szemész
(1909- 1990), a kórkép leírását 1962-ben
bővítette
1: 100000- 500000



MPS II. típus, Hunter syndroma





Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28
1:65000- 132000
Nincs cornea homály
Charles A. Hunter,
skót-kanadai
belgyógyász
(1873- 1955)



Pycnodysostosis
Gén: 1q21, cathepsin K
Henri de Toulouse- Lautrec



Pompe kór, AR, 17q25







Joann Cassianius Pompe holland orvos
Első leírás: 1932
Glycogenosis II a és b típusa, a lysosomalis
savanyú alfa-glukozidáz
( maltáz )enzim hiánya
Glycogen felhalmozódás a lysosomákban
II a típus: a csecsemőkori halálos, ún.
klasszikus kórkép

Pompe-kór (infantilis típus)
tünetei












Születéskor tünetmentes
Korai izomgyengeség
Feltűnően nagy nyelv
Súlyos szívizom gyengeség
(cardiomyopathia)
Mérsékelt májnagyobbodás
Nincs értelmi elmaradás
Magas kreatin foszfokináz, tejsav
dehidrogenáz enzim értékek a vérben



Pompe- kór



Pro memoria
Nagy a nyelv,
Az izom gyenge,
Nagyobb szívvel
….

lehet Pompe!



Fabry-kór

Alfa galaktozidáz A gén: Xq22





Lysosomalis tárolási betegség
Glikofoszfolipid (glycosphingolipid,
globotriaosylceramid, galabiosylceramid)felhalmozódás
A leány/női hordozóknak is lehetnek
tüneteik



A Fabry- kór tünetei





A fiúk tünetei már gyermekkorban
Bőr és képletei: angiokeratoma,
hypohydrosis
Szem
 cornea dystrophia (cornea verticillata)
 lencsehomály





Lysosomalis kórképek,
enzimpótlás lehetséges





Gaucher - kór
Mucopolysaccharidosis I. , II. és VI. típusa
Pompe - betegség
Fabry - kór



A mitochondrialis DNS
betegségei






MELAS syndroma (Mitochondriális myopathia,
Encephalopathia,Lactat Acidosis, Strokeszerű állapotok)
MERRF syndroma (Myoclonus Epilepsia,
Ragged Red Fibers)
Leigh- féle subacut necrotizáló
encephalomyopathia



Mitochondriális beteg
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


ségek



Teratogén hatások



Végtagredukció, amelia
Contergan (Thalidomid)



Organogenesis kritikus időszakai



Magzati alkohol syndroma








Intrauterin és postnatalis dystrophia,
microcephalia
Rövid, vékony szemrés, epicanthus
Mély, besüppedt orrgyök
Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal
Alacsony homlok, hirsutismus
Mélyen helyezett fülek, fül deformitások







Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék
Vékony felsőajak, elsimult philtrum
Csökevényes mandibula



Kábítószerek


Amfetaminok (Ecstasy,
metamfetamin/ice/, speed)
Kis adagban nem
okoznak veleszületett
rendellenességet
Folyamatos,nagy
adagban: vitiumok, ajakszájpad hasadék
Egyéb teratogén
hatásokkal
(alkohol,dohányzás)
együtt érvényesül, nehéz
külön értékelni



Szűrőprogramok






Hagyományos újszülöttkori szűrés
Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50
anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26)
Magzati szűrés
Felnőttkori betegségek szűrése (mamma-,
colon cc., stb.)



Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el:
mit teszel,
 ha 1/ pozitív, illetve
 ha 2/ negatív lesz az eredmény.
Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál,
ne vállalkozz kivizsgálásra!
(Murphy)



Újszülöttkori szűrés feltételei







Kezelés nélkül tartós károsodás
Viszonylag gyakori kórkép
Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek
Hatásos kezelés lehetséges
A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek
A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos
tüneteket



Robert Guthrie (1916- 1995)



Anyagcsere szűrések







Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU
PKU
Galactosaemia
Hypothyreosis
Biotinidase hiány

1975
1976
1982
1989



Gondozás







A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus
kivizsgálás követi
PKU: egész életen át speciális diéta
Fontos a várandós , PKU miatt gondozott
anyák fenilalanin szintjének rendszeres
ellenőrzése!
Nem megfelelő, magas szint a magzatban
microcephaliát, congenitalis vitiumot okozhat



Tömegspektrometria
A különböző metabolitok
ionokká alakítása
után töltés/tömeg arányuk
alapján szétválasztja
a molekulákat



Vérvétel körülményei







Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra
között
Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml.
anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt
történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között
Szülő írásos nyilatkozata
Otthon született gyermek



Összefoglalás







Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek
pontos megfigyelése a legfontosabb!
Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal
Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálat
Új kezelési, fejlesztési lehetőségek
Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség







Periculum in mora
Livius

Nem az a mester, aki sokat csinál,
hanem aki jól csinálja
Anatole France