Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Kovács László - Autoimmunitás kialakulása

Autoimmunitás kialakulása Kovács László Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Reumatológiai és Immunológiai Klinika Szakvizsga előkészítő tanfolyam Szeged, 2018. november 6-9     Immunrendszer feladata: a szervezet védelme a külső és belső idegentől Vagy inkább: veszélyestől Autoimmun betegségek: a szervezet immunválaszt indít saját struktúrák ellen Több, mint 100 betegség autoimmun • • • Az immunrendszernek az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelensége, melyet az adott antigén aktívan indukál Immundeficiencia: minden antigénnel szemben csökkent válaszkészség (pl. AIDS) Immunszuppresszió: minden antigénnel szemben csökkent válaszkészség, melyet mesterségesen (általában gyógyszerekkel) hozunk létre Normális immunválasz     Antigén: immunogén Felismerés: antigénprezentáló sejtek Immunválasz: reaktív

lymphocyták, antitestek, citokinek, stb. Eredmény: a pathogén vagy megváltozott saját eliminálása Immunválasz tolerancia esetén • Antigén: tolerogén • Felismerés: antigén-prezentáló sejtek • Immunválasz: reguláló lymphocyták, gátló antitestek, antiinflammatorikus citokinek, stb. • Eredmény: a saját antigén tolerálása Autoimmun válasz     Antigén: autoantigén Felismerés: antigénprezentáló sejtek Immunválasz: autoreaktív lymphocyták, autoantitestek, citokinek, stb. „Eredmény”: a célszerv pusztulása A „hardver” ugyanaz, a „szoftver” (szabályozás) más  Centrális tolerancia ◦ A T-sejtek a thymusban, a B-sejtek a csontvelőben megtanulják a sajátot tolerálni  Perifériás tolerancia ◦ Az érett, már a keringésbe ill. szövetekbe került lymphocyták az antigénnel találkozva válnak toleránssá az adott antigén iránt A lymphocyták (T és B) receptorai nem előregyártott

késztermékek, hanem elemekből folyamatos „kirakójáték” (szomatikus rekombináció) révén alakulnak ki AIRE – autoimmun regulátor Transzkripciós komplex fontos részét képező szabályozó fehérje – számos fehérje „promiszkuus” expresszióját indukálja a mTEC sejtekben A lymphocyták (T és B) receptorai nem előregyártott késztermékek, hanem elemekből folyamatos „kirakójáték” (szomatikus rekombináció) révén alakulnak ki APECED: autoimmunity, polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dysplasia Csak azok a sejtek maradnak fenn, amelyek kötődni képesek az MHC-antigén komplexhez Erős kötődés MHC + saját antigén komplexhez apoptosis     Apoptosis (klonális deléció) ~ Burnet-féle klónszelekciós elmélet Klonális anergia (anergiás sejtek kerülnek ki a perifériára Átalakulás regulátor T-sejtekké B-sejtek: receptor editing (átszerkesztés) Saját MHC + saját antigén felismerés

hatására szuppresszív hatású természetes regulátor Tsejtek (nTreg) is keletkezhetnek. Fenotípus: CD4+ CD25+ FoxP3+ Funkció: antigén-inger hatására aktiválódnak – memória sejt is képződhet belőlük – gátló funkciókat töltenek be Huehn J, Nat Rev Immunol 2009 FoxP3-hiány: IPEX syndroma: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked Dario AA, Nat Rev Immunol 2008   A thymust elhagyó lymphocyták 20-30%-a autoreaktív Aktiváció akadályai: ◦ Kettős szignál ◦ Kettős szignál ◦ Veszély-jelek  PAMP: pathogen-associated molecular pattern – mintázatfelismerő receptorokhoz kötődnek (toll-like receptor (TLR), nod-like receptor (NLR), stb)  DAMP: damage-associated molecular pattern (hősokkfehérjék, HMGB-1, extracelluláris mátrix degradációs termékek, stb.)  Aktiválják a dendritikus sejteket, egyéb APC-ket  Normális apoptosis tolerogén dendritikus sejt ◦ Ha kostimuláció nélkül

találkozik a T-sejt az antigénnel, apoptosis által elpusztul vagy anergiássá válik ◦ Indukált (adaptív) regulátor T-sejtek Természetes (natural) Treg Indukált Treg-ek TGF-β IL-10 Mikrokörnyezet (bél, légúti nyálkahártya, TGF-β) Tolerogén dendritikus sejt Szuboptimális erősségű aktivációs jel Nyirokcsomó Centrum germinativum IgG IgM Plassmasejt IgG Memória B sej Forrás: Cancro MP et al. J Clin Invest 2009;119:1066-73 1. Ellenőrzési pont: csontvelő Pozitív szelekció Negatív szelekció Clonalis deletio Receptor editing Clonalis anergia 2. Ellenőrzési pont: lép (transitionalis sejtek) Anergiás autoreaktív sejtek deléciója Egyensúly: B-sejt repertoire mérete vs autoreaktív B-sejtek eliminálása 16 Forrás: Cancro MP, J Clin Invest 2009;119:1066-1072 17      A szervezetben minden saját struktúrával (antigéndeterminánssal) szemben kifejlődnek a megfelelő T- és Blymphocyták Ezek nagy része

eliminálódik (deléció) Más részük a perifériás nyirokszervekben és a szövetekben cirkulál, reagál a saját struktúrákkal, de nem aktiválódik (anergiás, természetes regulátor sejt, perifériás (indukált) regulátor sejt Szabályozás fontossága (thymus, csontvelő megfelelő működése, antigén bejutási helye, koncentrációja, szöveti mikrokörnyezet, antigén-prezentálás módja – dendritikus sejt A (jól szabályozott) autoreaktivitás szükséges folyamat – magzati antigének felismerése szükséges a magzat túléléséhez (megfelelő különbség az anyai és apai MHCkészlet között • • Molekuláris mimikri Autoantigének megváltozása – szerkezet (poszttranszlációs módosulás – pl. citrullináció, fehérje-hasítás) – Lokalizáció (uveitis, Sjögren, ANCA-vasculitisek) • Veszélyesként történő értékelése – Egyidejű fertőzés, szövetszétesés • Immunrendszer sejtjeinek fokozott aktivitása, csökkent

ingerküszöbe (SLE)   Molekuláris mimikri Autoantigének megváltozása ◦ lokalizáció (uveitis, Sjögren, ANCA-vasculitisek) ◦ szerkezet (poszttranszlációs módosulás – pl. citrullináció, fehérje-hasítás) ◦ Immunogén haptén + saját hordozó fehérje  Veszélyesként történő értékelése ◦ Egyidejű fertőzés, szövetszétesés  Immunrendszer sejtjeinek fokozott aktivitása, csökkent ingerküszöbe (SLE)     40% genetika, 60% „környezet” Dohányzás Egyéb inhalatív ágensek (füst, szilícium-tartalmú porok) Obesitas ◦ BMI egyenesen arányos: DAS28, HAQ ◦ BMI fordítottan arányos: radiológiai progresszió, terápiás válasz hagyományos DMARD-ra, anti-TNF-re  Fertőző ágensek ◦ EBV, Parvovírus B19, Proteus vulgaris(???)     Magas zsírtartalmú étrend – microbiom? Koffein (nagy adag) D-vitamin-hiány Protektív: terhesség, szoptatás, anticoncipiens, flavonoidok

(alkohol), olivaolaj, olajos hal, gyümölcs, zöldség RA genetikai fogékonysági lokuszai Viatte, S. et al (2013) Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis Nat. Rev Rheumatol doi:101038/nrrheum2012237   Olyan, strukturálisan rokon aminosav-szekvenciák, melyeket számos HLA-DR haplotípusban megtalálhatunk, és melyek mind RA-fogékonysági tényezőt képviselnek Hordozásuk 2-5-szörösére emeli az RA kialakulásának rizikóját Kallberg et al Am J Hum Genet 2007;80:867–75)     A szeropozitív RA rizikójának 35%-áért felelős Aktuálisan dohányos: Odds ratio: 2 felett (férfiakban 3,94) Korábban dohányzott: még 15 évvel a leszokás után is szignifikánsan emelkedett (Swedish Mammography Cohort) 20 évvel utána már nincs különbség (Nurses’ Health Study) A citrullináció élettani körülmények között a hámszövetekben és az idegrendszerben zajlik Gyulladás, trauma hatására számos helyen működésbe

léphet Synovialis hártyában is kialakulhat, RA-n kívül arthrosisban, egyéb arthritisekben, trauma hatására is Antihomocitrullinated Fibrinogen Antibodies are Specific to Rheumatoid Arthritis and Frequently Bind Citrullinated Proteins/peptides Szükséges még: •Veszély-jelek (alarmin, hősokk-fehérjék) •Kostimuláció •Citokinek (IL2, IL21) Szöveti mikrokörnyezet (gyulladás) Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2015, 29, 6, 692 - 705 A citrullinált peptidek elleni immunválasz kialakulásának sematikus modellje RA-ban Catrina, A. I et al (2014) Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis Nat. Rev Rheumatol doi:101038/nrrheum2014115 PAD4 citrullináció Citrullináció PAD4 citrullináció PAD4 expresszió és citrullináció fokozott dohányzók tüdejében, de ACPA nem indukálódik Baka Zs et al, Int Immunol (2011) 23 (6): 405-41   Korai RA-s betegek bronchialis és synovialis

szövetmintái: kétféle citrullinált vimentin-variáns is egyformán megtalálható Ytterberg et al, 2015 Korai, kezeletlen RA-s betegek bronchoalveolaris lavage folyadékában: a citrullinált peptidek mennyisége magasabb, mint egészségesekben Reynisdottir et al, 2015  Pre-RA: bronchialis biopsziás mintákban fokozott gyulladásos és immun-aktivációs jelek, nyiroktüsző-szerű struktúrák Reynisdottir et al, 2015 Korai, kezeletlen RA-s betegek bronchialis biopsziás mintái Reynisdottir et al, 2015  Korai RA-s betegek - tüdő HRCT: ◦ Parenchymás eltérések – interstitialis rajzolatfokozódás (63% ACPA+ vs 37% ACPA - vs 30% egészséges kontroll) ◦ Kislégúti falvastagodás (66% RA, 40% kontroll) Reynisdottir et al, 2015  Pre-RA és korai RA ◦ 76% kislégúti, 69% alveolaris érintettség ◦ Pre-RA és korai RA – gyakoriság megegyező, RA-ban az eltérések súlyosabbak Demourelle et al 2012   Dohányzás egyik esetben sem

befolyásolta szignifikánsan A bronchialis rendszer microbiome-ja szignifikánsa eltér pre-RA-s betegekben a kontrollokétól Demourelle et al, 2014 •BAL: a distalis légutak microbiom-ja jelentősen eltér korai RA-ban az egészségesektől , és nagyban hasonlít sarcoidosisra •Dysbiosis: számos faj alulreprezentált pl. Pseudonocardia Scher et al, Microbiome 2016 Scher et al, Microbiome 2016   Új RA-s betegek: Indukált köpetben sok ACPA – olyan izotípusok is, melyek vérben nem mutathatók ki Willis et al, 2013 A bronchoalveolaris lavage folyadékban: ACPA magasabb titerben, mint szérumban – a titerük korrelált a CT-n látható elváltozásokkal Reynisdottir et al, 2015 Source: www.hopkinsarthritisorg    Hyppocrates: foghúzással gyógyítani lehet az arthritist PO és RA is gyakoribb dohányosokban PO gyakoribb RA-ban Rutger Persson G, J Oral Microbiol 2012, Bertehlot JM, Joint Bone Spine 2010   Nemdohányzókban

is Potikuri D, Ann Rheum Dis 2012 PO gyakoribb pre-RA-ban is Bello-Gualtero JM, J Periodontol 2016  PO súlyossága korrelál az RA aktivitásával Kobayashi T, J Periodontol 2010  A PO kezelése (antibiotikus és/vagy helyi, fogászati) csökkenti az RA aktivitását Ortiz P, J Periodontol 2009   Súlyos PO esetén az anti-TNF kezelés hatékonysága csökken Savioli C, J Clin Rheum 2012 Anti-TNF kezelés a PO-t is javíthatja Mayer Y, J Periodontol 2009  A dento-alveolaris csontvesztés párhuzamos a juxtaarticularis erosiók progressziójában RA-ban Marotte H, Ann Rheum Dis 2006      Anaerob bacillus Egészséges fogágyban nagyon ritka Kolonizációja előfeltétele a periodontitis kialakulásának Prokaryoták között egyetlen, mely PAD-ot expresszál Az oralis baktériumok közül az egyetlen, mely számos humán fehérjét képes citrullinálni Wegner S, Arthritis Rheum 2016 Citrullinated proteins are present in the gingiva

of a patient with periodontitis Lundberg, K. et al (2010) Periodontitis in RAthe citrullinated enolase connection Nat. Rev Rheumatol doi:101038/nrrheum2010139    PAD expresszió és citrullináció intenzívebb periodontitis esetén RA és non-RA alanyokban is periodontitis esetén (68-75%), mint periodontitis nélkül (p=0,004) Laugisch et al, 2016 P. gingivalis elleni antitestek titere magasabb RAban, mint egészségesekben vagy PO-ben (RA nélkül). Bender P, Clin Oral Investig 2017 P. gingivalis elleni antitestek az RA megjelenése előtt átlagosan 5 évvel már magasabbak, mint egészségesekben Johansson P, Arthritis Res Ther 2016, BelloGualtero JM, J Periodontol 2016  Korai RA ◦ Prevotella és Leptotrichia fajok gyakoribbak (Brusca et al, 2014) ◦ Lactobacillus salivarius, Prevotella copri gyakoribb, Haemophilus fajok ritkábbak (Zhang et al, 2015) ◦ ACPA titerekkel korrelál némelyik Summary of the pathogenic roles of ACPAs in RA

ACPA-immunkomplexek: Macrophagok stimulálása FcγR-n vagy TLR-en keresztül TNF-α Osteoclast precursorok calciumban gazdag környezetben PAD-t expresszálnak és sejtfelszíni fehérjéik citrullinálódnak. ACPA osteoclast precursorokhoz kötődik és felgyorsítja érésüket – már az RA klinikai tünetei előtt Catrina, A. I et al (2014) Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis Nat. Rev Rheumatol doi:101038/nrrheum2014115 Autoimmunitás: környezeti tényezők által folyamatosan stimulált immunaktiváció Lokális gyulladásos folyamat – tüdő, periodontium, bél Dohányzás mellett: lokális microbiom elváltozásai – infekt trigger Megelőzés ill. korai beavatkozás lehetőségei: Leszokás dohányzásról Étrend Fogászati kezelés D-vitamin Probiotikum?  Genetikai hajlam ◦ ◦ ◦ ◦  Környezeti trigger ◦ ◦ ◦ ◦  Általában polygénes Néha monogénes (APECED, IPEX) A hajlam változó

mértékben öröklődik Gyakran egy betegben több autoimmun betegség is Vírus, más fertőzés UV fény Dohányzás Táplálék (pl. glutén) Szövetsérülés, hormonális háttér, neuropszichés faktorok