Egészségügy | Ideggyógyászat » Tóth Máté - Korai stressz és sérülékenység

Korai stressz és sérülékenység Tóth Máté, PhD MTA KOKI Magatartás Neurobiológia Osztály Korai stressz és sérülékenység + = Biológiai dinamika folyamatos kölcsöhatásban akörnyezettel Pszichiátriai zavarok kialakulása: örökölhetőség és környezet szerepe Kiket érint? Mikor van probléma? Mismatch, mint probléma (Schmidt, 2011) Korai életkor, felkészülés az ÉLET-re • Miért olyan különleges a korai életkor? • Mélyreható, hosszútávú változások, hatások azonban • Nem egy kis felnőtt, nem egy kis felnőtt agy Okok: • Disztális ok (funkció): Evolúciós stratégia, funkció (lsd mismatch) • Proximális ok (mechanizmus): Éretlenség? Plaszticitás? Neoténia, mint adaptív stratégia • Elnyújtott ‚fiatalkor’, főleg idegrendszerileg • „Nyitott” periódus a környezeti tényezőkre • Egyre komplexebb feladatok, humán evolúció (Dunbar-féle szociális agy hipotézis) •

Posztnatális hatások fontossága Neoténia, mint adaptív stratégia • Komplex feladatok megkívánják: környezetfüggő, flexibilis fejlődés • Behatásfüggően alakítja az idegrendszeri hálózatokat • Optimalizálás a felnőttkorra • Probléma? Igen, ha mismatch van a korai és későbbi időszak között Igen, ha túlzott mértékű Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás • Idegsejtek száma nagyobb, mint felnőttkorban • ‚Neurális darwinizmus’: csak a szükséges maradhat • Pályák, szinapszisok, kapcsolatok használattól függően épülnek és eliminálódnak (pl. LTP) (Gilmore et al., 2006) Növekvő agy Növekvő konnektivitás Elimináció ‚létszámban’ (Giedd et al., 1999) Hetrokronicitás: különböző régiók és hálózatok eltérő időbeli érése Skizofrénia: Abnormális kérgi fejlődés (Insel et al., 2010) Serdülőkori érés: inhibitioninterneuronális-network

Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás Ok, de hogyan? Mi mediálja? Környezet miként befolyásolja mindezt? 1.szint: Génexpresszió Epigenetika Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom • Fejlődésbeni trajektóriák befolyásolása (pl): 1. Brain derived nerotrophic factor (BDNF) 2. Arborizáció/szinaptikus változások/Pruning 3. Network kiépülése, LTP, excitabilitás Korai stressz és sérülékenység: Genetikai és környezeti faktorok + Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz (Wang et al., 2005) Stresszor függő hatások (Vyas et al., 2002) Régió függő hatások (Vyas et al., 2002) Sejttípus függő hatások (Vyas et al., 2002) Kortikoszteron / CRF (Ivy et al., 2010) És ez valóban így megy? • CRF szintje magas

PTSD-ben és • Gyermekkori traumát követően (évtizedekkel) (Baker et al., 1999; Lee et al, 2005) Funkcionális következmények (Mitra et al., 2009) Funkcionális következmények emberben: fMRI Emotional/sexual abuse Főleg limbikus területek: PFC, hippocampus, amygdala (Heim et al., 2013) Funkcionális következmények emberben: fMRI (Dannlowski et al., 2012) Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény Fejlődéskori szenzitivitás: hosszútávú hatások (Toth et al., 2014) Fejlődéskori vulnerabilitás: hosszútávú látens hatások Elkerülő magatartás Average z-score mértéke Males (Toth et al., 2015) 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 * Stressz reaktivitás: „ott van sok zavarban, de bonyolult” Egy újabb péda: GR metiláció öngyilkosokban (Gowan et al., 2009) Családi halmozódás

kérdése: Transzgenerációs hatások + GR metiláció bántalmazott nők gyerekeiben: transzgenerációs hatások 1. példa: prenatális hatások (Radtke et al., 2011) 2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás Anyai magatartás és stressz reaktivitás (Weaver et al., 2004) 2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás Nézd meg az anyját vedd el a lányát! (Champagne, 2008) Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai „hetediziglen” Inzultus (Franklin et al., 2010) Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai „hetediziglen” Apai és anyai „hetediziglen”: csíravonal epigenetikai programja F1 sperm F2 brain (Mansuy, 2012) Holocaust túlélők gyerekeinek kérdése: Paternális hatások (Bale et al., 2013) Krónikus erős stressznek kitett apák sperma miRNS változásai 9 kiválasztott miRNS rekapitulálja a paternális stressz

hatásokat (Bale et al., 2015) Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz Bántalmazás CRFR1 polimorfizmus FKBP5 polimorfizmus (Bradley et al., 2008) Szerotonin transzporter: short/long allél (Caspi et al., 2003) ‚Cycle of violence’: MAOa gén polimorfizmus (Caspi et al., 2003) Összefoglalás (Allélok, polimorfizmusok) Monoaminerg aktivitás 5-HT transzporter MAOa és COMT Stressz rendszer CRF és GR receptor Plaszticitás BDNF Anyai hatások Apai hatások Korai stressz Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? • Korai plaszticitás fogékonnyá teszi az idegrendszert • Korai hatások hosszútávú hatással bírnak • Terápia nehézségei, rezisztencia, visszaesés problémája • Könnyebb-hatékonyabb kezelés fiatalkorban • Re-wiring the brain? Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? • Antidepresszáns selective serotonin reuptake blockers (SSRIs) lassan és

késleltetve hatnak • Hogyan hatnak? Köszönöm a figyelmet! Kérdés?