Tartalmi kivonat
Daganat-kemoterápia Dr. Drimba László DE-OEC Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Daganat kemoterápia daganat malignus neoplazma, malignus tumor kontrollálatlan proliferáció sejtek kikerülnek a sejtciklus norm. szabályozása alól dedifferenciáció, funkcióvesztés benignus vs. malignus invázió metasztázis karcinogenezis prokarcinogén fakt. proto-oncogenoncogen tumor-suppressor gén inaktiváció kemoterápia szelektív toxicitás??? strukturális, funkcionális tényezők hatásmech.: DNS direkt károsítás v. szintézis gátlásapoptosis indukc Daganat terápia malignus sejtek daganat-kemoterápia cytotoxikus szerek célzott cytotoxikus szerek (antitest+radioaktív szerek, toxinok) műtét irradiáció Új irányvonalak a tumor-ellenes terápiában onkogén jelátviteli útvonalak inaktiv. növekedési faktor receptorok inaktiválása (Tyr-kináz receptor) Tyr kináz inhibitorok
anti-apoptotikus faktorok gátlása pro-apoptotikus faktorok aktiválása protein inhibitorok (Ras) tumor szuppresszor gén funció megőrzése gén th. COX-inhibitorok szelektíve COX-2 inhibitorsok(celecoxib) prophylaktikus emlődaganok, GIT tumorok esetén colon tumor p53 szuppl. p53 gén inzerció. ONYX-015 Daganatkemoterápiás szerek Rezisztencia átmeneti rezisztencia farmakokinetikai rezisztencia „izolált területek” (KIR) kemoterápiás szer nem jut el sejtkinetikai rezisztencia sejtciklus tartós rezisztencia elsődleges „ab ovo” másodlagos (szerzett) ↓ influx doxorubicin, vinblastin metabolikus útvonalak megváltoztatása antimetabolitok ↓ protektív faktorok (gluthation) receptor „down reguláció” rapid „repair mechanizmusok” alkylating agents Daganat-kemoterápiás szerek Cytotoxikus szerek alkiláló szerek DNS szálai között kovalens kötés, replikáció
gátlás antimetabolitok metabolikus útvonalak gátlása (DNS szintézishez szüks.) cytotoxikus antibiotikumok mikroorganizmus terméke, DNS szint. gátlás növényi eredetű cytotoxikus szerek mikrotubulus polimerizáció gátlás Hormonok hormon szekréció gátlás v. hormonális hatás Egyéb szerek Szupportív th. Csoportosítás a sejtciklus alapján Fázis specifikus szerek M fázis vinca alkaloidok S fázis cytarabin, methotrexat, 5-FU Ciklus specifikus ágensek a sejtciklus összes fázisában hatnak alkiláló szerek, dactinomycin Nem sejtciklus specifikus szerek bleomycin, nitróz-urea Daganat-kemoterápiás szerek Mellékhatás-profil csontvelőkárosodás – myelo-szupresszió! károsodott sebgyógyulás hajhullás nyálkahártya-károsodás növekedésben lemaradás sterilitás teratogenitás Alkiláló szerek hatásmechanizmus: DNS szálai között kovalens kötések létrehoz
karbonium ion (C atom - 6e-) – reaktív!!! e- donor -DNS- (amin, hydroxyl, szulfhidril csoportok) nitrogén N7 - guanin N1, N3 - adenin bifunkcionális 2 db alkiláló csoport hatás: láncok közötti keresztkötések – replikáció gátlás! lánctörés (apoptosis trigger) főleg S fázis, G2 fázis mellékhatás: myeloszuppresszió infertilitás leukémia rizikó ↑ Alkiláló szerek Mustár-nitrogén származékok Cl- disszoc. „mustár gáz” (I. vh) bis-chlorethyl-amin származékok intramolekuláris cikl.ethylen immonium reaktív carbonium ion!!!N7 guanin Cyclophosphamid (Cytoxan) inaktívmetaboliz. májaktív! (aldophosphamid) nem enzimatikus átalakulás akrolein – haemorrhágiás cystitis folyadékbevitel sulfhydril donor (mesna, N-ACC) phosphoramid – cytotoxikus hatás alk.: iv, im, po Immunszuppresszív, DMARD lymphoma, leukaemia m.h: hányinger, hányás csontvelődepresszió estramustin
chlormethin és osztrogén komb. cytotoxikus és hormonális hatás alk.: prostata cc chlorambucil Alkiláló szerek Nitrózurea lomustin, carmustin lipid oldékony vér-agy gát alk.: tumor KIR (agy, meninx) m.h: csontvelő depresszió (3-6 hét) halláskárosodás alopecia Busulfan csontvelő szelektív (granulocyta, thrombocyta, vvt) nincs limfoid hatás CGL Alkilkáló szerek Platina vegyületek cisplatin vízoldékony planáris szerk. központi Pl + Cl- reaktív keresztkötés N7 - O6 guanin között alk.: szolid tumorok testis, ovarium iv., v intrathecalisan lassan a.e: nephrotoxikus hydráció hányinger, hányás ondansetron, tropisetron fülzúgás, halláskárosodás carboplatin cisplatin származéka kevesebb mh. Myelotoxikus Dacarbazin származékok temezolimid – prodrug, máj metab. klin. alk: malignus glooma Antimetabolitok DNS szintézis gátlás Folát antagonisták
folát szükséges a purin nukleotid szintézishez Methotrexat (Trexan) szerk.: pteridin gyűrű-PABA-glutamát – folsavhoz hasonlít DHFR enzim gátlása (nincs FH2, FH4) – kofaktor TS (dUMPdTMP) – DNS szintézis adagolás: iv., im, po kis lipidoldékonyság – nem megy át a vér-agy gáton – intrathekálisan!!! Mellékhatás: csontvelódepresszió GIT károsodás nephrotoxikus AD: Leukovorin (folsav) klinikai alk.: AML, DMARD Pirimidin analógok Fluorouracil uracil analóg FdUMP –á alakul TS gátlás nincs dTMP parenterálisan m.h: GIT károsodás cerebelláris károsodás Antimetabolitok Cytarabin cytozin arabinozid (citidin + CH) CATP-vé alakul (cytosin arabinozid trifoszfát) DNS polimeráz gátlás m.h: csv. depresszió hányinger, hányás Gemcitabin cytarabin analóg lecsökkentett m.h profil cisplatin-val együtt Purin analógok Fludarabin FTP gátolja a DNS polimerázt
Pentostatin adenozin dezamináz gátlás adenosin inosin Azathioprim (Imuran) 6-MP (6-merkaptopurin) 6TG HGPRT gátlás purin szintézis gátlás láncterminátor xanthin-oxidáz elimin. allopurinol – csökkentett th. dózis klinikai alk.: leukaemia, lymphoma DMARD Cytotoxikus antibiotikumok Antraciklinek Doxorubicin cytotoxikus hatás DNS direkt kötődik DNS, RNS szintézis gátlás interkaláció – DNS giráz gátlás iv. infúzió szövet necrosis m.h: szívkárosodás szabadgyök↑ dysrythmia Dactinomycin interkalálódás guanosin-cytosin között RNS polimeráz gátlás Bleomycin kelátképző glycopeptide AB hatás DNS károsítás lánctörés M fázis, G2 fázis, G0 fázis klinikai alk.: csírasejtes tumorok m.h: tüdőfibrosis Cytotoxikus antibiotikumok Mitomycin bifunkcionális alkiláló szerek O6 guanin kötődés m.h: myelosuppresszió Hydroxycarbamid hydroxyurea
– urea analóg ribonukleotid reduktáz gátlás ribonucleotid desoxyribonucleotid klinikai alk: leukaemia Növényi eredetű kemoterápiás szerek Vinca alkaloidok vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin Madagascar periwinkle tubulinhoz kötődés, mikrotubulus polimerázió gátlás M fázis blokk phagocytosis, axonális transzport gátlás emlőcc. Taxan-ok paclitaxel, docetaxel tiszafa microtubulus stabilizáló („freezing”) alk.: iv infúzió (paclitaxel), po (docetaxel) klinikai alk.: emlőcc. ovarium cc. (paclitaxel+carboplatin) m.h: neurotoxikus csontvelő-depresszió Etoposid etoposid mandragóra gyökér topoizomeráz II gátlás m.h: hányinger, hányás hajhullás Campotechin-ek irinotecan, topotecan topoisomeráz I gátlás m.h: diarrhea csontvelődepresszió Hormonok/hormon antagonisták tumor = hormon dependens / szenzitív szövet glükokortikoidok prednisolon,
dexamethason lymphocyta proliferáció gátlás kombináció kemoterápiás szerekkel klinikai alkalmazása leukaemia, lymphoma ↓ICP (szupportív th.) ösztrogén ethyniloestradiol, diethylstilbestrol klinikai alkalmazás: palliatív teráppia: androgén dependens prostata tumor stim. emlő cc sejt prolif („stage changing”) + daganat-kemoterápia progesztogének megestrol, medroxyprogesterone klinikai alk.: endometriális neoplazma vesetumor GnRH analógok goserelin, buserelin, triptorelin gonadotrophin release gátlás klinikai alkalmazás emlőcc., prostata tumor Hormonok/hormon antagonisták antiösztrogének tamoxifen (Zitazonium) klinikai alkalmazás: hormon dependens emlőcc ösztrogénR keresztül hat „oestrogene-responsive" gén transzkripció gátlás kardioprotektív! aromatáz inhibitorok anastrozol, letrozol androgen– ösztrogén átalakulás gátlása emlőcc. therápia aminogluthetemid
steroid szintézis gátlás antiandrogének flutamid, cyproteron prostata tumor mellékvese hormon szint. gátló trilostane postmenopauzális emlő cc. Egyéb szerek Monoklonális antitestek rituximab, alemtuzumab AB CD20+ lymphocytához kötődik – komplement aktiválás klinikai alkalmazás lymphoma, kombinációban m.h: hypotonia, „cytokin release reaction” transtuzumab (Herceptin) AB HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – hoz kötődik p21, p27 (sejtciklus inhibitorok aktiválása) klinikai alk.: emlőcc. (HER2 overexpression) Egyéb szerek imatinib mesylate célzott kemoterápiás ágens kisméretű molekula kináz inhibitor receptor tyr-kináz Bcr/Abl kináz (CML) alk.: leukaemia, GIT tumor p.o PPB-↑ m.h: fáradékonyság, GIT panaszok immunstimulánsok IFN-α -solid tumorok, lymphoma aldesleukin – rekombináns IL-2 – vesetumor tretionin – Vitamin-A - leukaemia
Szupportív terápia major analgetikumok fentanyl (TTS), morphin antiemetikumok 5HT3R antagonisták ondansetron, granisetron D2R antagonisták metoclopramid myeloprotektív szerek molgramostim, sargamostim, pegfilgastrim szteroidok oradexon ICP↓ hyperhidáció, diuresis↑ antidepresszánsok, anxiolítikumok SSRI, BDZ AD-ok mesna, N-ACC, Leukovorin