Kémia | Középiskola » Kovács Lajos - Szerves kémiai szintézismódszerek

Szerves kémiai szintézismódszerek 1. Bevezetés Kovács Lajos Problémafelvetés Egy szintézis akkor jó, ha. • • • • • a legjobb hozamban a legkevesebb lépésben a legszelektívebben a legolcsóbban a legflexibilisebben lehet megvalósítani A szerves szintézisek célja a szerves kémia ismeretanyagának újratárgyalása egyetlen szempont alapján: hogyan lehet szerves vegyületeket előállítani? A Szintézisfajták Lineáris szintézisek A B C . YK = Πyi K Konvergens szintézisek A B C . P G H I . L Divergens szintézisek A B C . K M N O P . Párhuzamos szintézisek Z A1 B1 C1 . K1 A2 B2 C2 . K2 A3 B3 C3 . K3 YP = Πyl(ym)yn. l,m,n.< i YL = Πyi,L YM = Πyi,M ! YZ = Πyi,Z YK1 = Πyi,K1 YK2 = Πyi,K2 . ! Hozamok 1. B Lineáris szintézis AB 80% C 0.87 × 100 = 21 % 100 Összhozam (%) A 80% ABC 80% D ABCD 80% E ABCDE 80% F ABCDEF 80% G ABCDEFG 80% H ABCDEFGH 80 C 60 40 C 20 1 B 80% AB C 80%

ABCD D 80% E CD F 80% EF 80% ABCDEFGH 5 7 9 11 13 15 17 19 Lépések száma (i) Konvergens szintézis A 3 G 80% EFGH 100 95 90 85 80 75 70 65 60 Lépésenkénti hozam (%) H 80% GH 0.83 × 100 = 51 % Hozamok 2. Hozamok 3. Ha lehet, kerüljük a lineáris szintézist • Ha ez nem lehetséges, akkor • ‚ ‚ törekedjünk a legrövidebb szintézisútra igyekezzünk a legjobb hozamú reakciókat alkalmazni A konvergens szintézis hatékonyabb, de nem mindig alkalmazható • Szinte mindegyik szintézistípus tartalmaz lineáris elemeket • Termodinamikai fogalmak 1. Szabadentalpia és reakcióhő ∆G = ∆H - T∆S (1) ∆G < 0 esetben a reakció végbeme het ∆G = - RTlnK (2) A WB C2H6 W C2H4 + H2 K ∆G = + 101 kJ/mol 1.00 K = 10 -17 mol (25 °C) 1.22 CH3OH ∆Hf = + 2061 kJ/mol (átlagos kötési energiákból számítva); + 1985 kJ/mol (kísérleti érték) 1.50 1.86 2.33 3.00 4.00 5.67 9.00 19.00 49.00 99.00 999.00 9999.00 99999.00 999999.00

(T=298 K) ∆ G (kJ/mol) 0.00 -0.50 -1.00 -1.53 -2.10 -2.72 -3.43 -4.30 -5.44 -7.30 -9.64 -11.38 -17.11 -22.82 -28.52 -34.23 B, % 50.00 55.00 60.00 65.00 70.00 75.00 80.00 85.00 90.00 95.00 98.00 99.00 99.90 99.99 99.9990 99.9999 A, % 50.00 45.00 40.00 35.00 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 2.00 1.00 0.10 0.01 0.0010 0.0001 Termodinamikai fogalmak 2. Entrópia S = Strans + Srot + Svib CH4: SEtrans = 144 J/mol*K; SErot = 32 J/molK AWB+C C2H4 W C2H2 + H2 ∆HE = + 167 kJ/mol T∆S (25 °C) = 35 kJ/mol; ∆Strans =117 J/mol*K, ∆Srot, ∆Svib kicsi T∆S (1000 °C) = 190 kJ/mol; ∆Strans ~150 J/mol*K A+BWC+D CH3COOH + CH 3OH W CH3COOCH3 + H2O ∆Strans = - 4.6 J/mol*K, T∆S (25 °C) = 1.4 kJ/mol Termodinamikai fogalmak 3. Entrópia AWB ∆S elhanyagolható H3C H3C CH3 O K = 10-7 ∆H (∆G) ~ 39.9 kJ/mol OH 10-5 % > 99 % H3C CH3 O CH2 O H3C CH3 O H O 8% 92 % 84 % 16 % K = 11.5 ∆H (∆G) ~ -6.6 kJ/mol ∆HH-kötés ~ 25 kJ/mol tisztán K = 0.19

vizes oldatban Termodinamikai fogalmak 4. Kinetikus és termodinamikus kontroll H E ∆GB ∆GC A C 1 ∆GC E ∆GB B 80 °C A 1 2 B cc. H2SO4 C 160 °C reakciókoordináta reakciókoordináta NNHCONH2 k1 k-1 H2NNHCONH2 k1 = 36 M-1 s-1 k-1 SO2OH K-1= k = 2.14 * 107 1 k2 NNHCONH2 k-2 O k2 = 0.73 M-1 s-1 k-2 K-2= k = 7.6 * 104 2 ∆(∆G ) = ∆(∆G2 - ∆G1 ) = 9.6 kJ/mol 2 SO2OH Elektronáramlások Minden kémiai átalakulás a külső elektronok (vegyértékelektronok és nemkötő elektronok) átrendeződése az atomtörzsek között H 2e 1e H H H H helyes H helyes helytelen H 2 e: H3C C H3C C H R 4 e: H2C CH3 O O 2 C R C R N H2C N H2C N N N R 4 R R 2 R C O H O 1 AcO O O 3 C N 2 x 1 e: AcO C H O C H H H R 1 H H H 8 e: H H H O AcO AcO OAc 3 C R R4 AcO OAc AcO A kémiai reaktivitás értelmezése A Lapworth-Evans modell: a molekulák, mint ionok aggregátumai Egyes fizikai

tulajdonságok (op., fp, moláris térfogat, sűrűség, viszkozitás) a szénatomszám függvényében úgy változnak, hogy páros és páratlan sorozatok különíthetők el (Cuy, 1920) • A kémiai reaktivitásban is megfigyelhetők a páros és páratlan szénatomok közötti különbségek (Lapworth, 1920; Evans, 1971) • O Nu 100 80 (-) β 60 (+) α ipso O OH Nu: (+) Nu Nu 40 O 20 0 -20 -40 0 4 8 12 16 20 23 A Lapworth-Evans model 1. Váltakozó polaritások a szerves vegyületekben E+ :B - O β α H H2 C γ C H C H ipso (+ ) (-) (+ ) (-) (+ ) N u- Arthur Lapworth (1872-1941) (+) C-E -OH, -OR =O -NR2, =NR -X C OCH3 David A. Evans (1941- ) A funkciós csoportok osztályozása Evans szerint (csak a heteroatom jelenti a funkciós csoportot): E: az ipso-atomnak elektrofil jelleget biztosító csoportok N (G): az ipso-atomnak nukleofil jelleget biztosító csoportok A: az ipso-atomnak ambivalens jelleget biztosító csoportok (-)

C-G alkálifémek alkáliföldfémek -AlR2, -SiR3 (±) C-A -NO2, =NOH, =NNHR, =N2, ≡N, -N+R3 -SR, -S(O)xR, -S+R2, -PR2, -P(O)R2, -P+R3 -BR2, =CR2, ≡CR A Lapworth-Evans model 2. Példák H2C (+) H2C (-) C H (-) C H (+) H2 C Cl H2C (+) H2 C (+) MgCl H2C (+) (-) C H C H (-) (+) C H (-) (+) CO2CH3 (+) (+) (-) H2 C OMs (+) H2 C H2 C (+) (-) (+) (-) Li OH (-) (+) (-) (+) Ph Ph NH Ph C H H2 C H3C (+) O Ph H2C O (+) (-) (+) (-) (+) Ph Br (-) (+) (-) (+) Ph Ph (+) (-) (+) (-) (+) Ph A Lapworth-Evans model 3. Két funkciós csoport jelenléte: konszonáns (C) és disszonáns (D) viszonyok E E 1,3-C (+) (-) E O (+) (+) (-) O C-gyűrűk O (-) (+) (+) (+) Cl 1,5-C (+) E E (+) (-) (+) (-) OMe (-) (+) O (+) (+) (+) (-) O (+) G C (±) (-) (+) H2 C (±) Cl (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (-) (-) (+) E E (-) (+) (+) (-) (+) N H O (+) 1,4-D O (+) HO (+)

(+) E O R (+) E (+) OMe E Li E (+) NR 2 1,2-D 1,1-D (-) (-) O (-) (-) (-) (+) (-) (-) (+) NH 2 E O A Lapworth-Evans model 4. Két funkciós csoport jelenléte: konszonáns (C) és disszonáns (D) viszonyok2. 1,2-D (1,4-D) Általánosítva: (+) (+) (-) (-) (-) (+) E D-gyűrűk (+) HN E (+) (-) (±) (+) (-) OH (-) (+) (±) (+) (+) (-) E (-) (+) n páratlan E (C)n E D C G (C)n G D C E (C)n G C D Cn C D D C (+) O (+) n páros O (+) E szerkezet (+) Cn E E Retroszintetikus elemzések 1. A B A szintézis • reakciók • B retroszintézis • szétkapcsolások (disconnections) • célvegyület: 1,5- difenil-pentán-1-ol OH 5 3 1 Ph 2 Ph 4 1a 1b OH OH szintonok Ph Ph ≡ O Br BrMg Ph Ph Ph szinton = szintetikus ekvivalens Ph ≡ ? ≡ ≡ reagensek Ph H Retroszintetikus elemzések 2. OH OH Ph 5 3 1 2 2a Ph 3 Ph Ph Ph O BrMg PhMgBr H Ph Ph OH O 2 ox. 5 3

1 Ph ≡ O Ph ≡ ≡ ≡ ≡ ≡ ? Ph 4 OH OH ? 2 2b OH Ph 5 3 1 Ph Ph 4 4 FGI Ph 1 2 O 4 Ph 4 Ph ≡ ≡ funkciós csoportok átalakítása (functional group interconversion, FGI) 5 3 Ph Ph O Ph CH3 Br Ph Ph Retroszintetikus elemzések 3. OH O Ph 2 ox. 5 3 1 5 3 Ph 4 FGI Ph 1 2 O Ph 4 5 Ph ≡ ≡ Ph O LiCu Ph Ph OH O 2 FGI 5 3 1 Ph 2 4 Ph 5 3 Ph 1 2 O Ph 4 Ph 6 ≡ ≡ Ph O LiCu(Ph) 2 Ph Retroszintetikus elemzések 4. Melyik a legjobb módszer? O BrMg + 1 Ph Ph H OH 2 1 Ph 1 3 2 3 2 5 O + PhMgBr Ph 4 H 3 O + BrMg Ph FGI + O Ph 3 5 1 2 Ph O 4 4 Ph 4 5 6 Ph Br Ph Me O 5 Ph + LiCu(CH 2CH2Ph)2 Ph 6 O + Ph LiCu(Ph) 2 Néhány egyszerű szinton és a megfelelő reagensek Szinton Reagens R RBr, RI, ROMs, ROTs (R = alkil, nem aril) O OH R R R R OH R O R O O R R R RMgBr, RLi, LiCuR2 O O R R CH3 EtO O R O O EtO O O

CH3 EtO OEt O OEt Feladatok 1. Hogyan értelmezhetők elektronáramlások segítségével az alábbi reakciók? H MeO MeO O NH2 NH2 F1.2 N N O O H O O N N N N CH H 2C C C CH H2C F1.4 F1.3 H2C R N N C R R N N O C H2C C R R O O R R C R O C O O O R R C O R O R R C + F1.1 O O O R R Feladatok 2. Hogyan lehet előállítani az alábbi anyagokat? F1.5 C2H5O NHCOCH3 F1.6 O Ph N C4H9 fenacetin gyulladásgátló N Ph O fenilbutazon gyulladásgátló F1.7 F1.8 CH3 O O CH3 NH CH3 lidokain fájdalomcsillapító N(C2H5)2 O C2H5 Ajánlottolvasmányok • • • • • • J. R Hanson (2002): Organic synthetic methods Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages pp 1-9 F. Serratosa (1990): Organic chemistry in action The design of organic synthesis. (Studies in Organic Chemistry, 41) Elsevier, Amsterdam 395 pages. pp 1-42 C. Willis, M Wills (1995): Organic synthesis (Series Ed: S G Davies Oxford Chemistry

Primers, 31.) Oxford University Press, Oxford 92 pages. pp 1-14 R. K Mackie, D M Smith (1986): Szerves kémiai szintézisekűszaki M Könyvkiadó, Budapest. 357 o R. O C Norman, J M Coxon (1993): Principles of organic synthesis 3rd ed. Blackie Academic and Professional, London 811 pages D. P Weeks (1976): Electron movement A guide for students of organic chemistry. W B Saunders, Philadelphia 133 pages