Betekintés: Kiss Emese - Antifoszfolipid szindróma

Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!




ANTIFOSZFOLIPID
SZINDRÓMA
TERHESSÉG ÉS IMMUNITÁS
Kiss Emese
DEOEC III Belklinika
Klinikai Immunológiai Tanszék



Az antifoszfolipid szindróma
definíciója
Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983

Foszfolipid ellenes antitestek patológiai
szerepével összefüggésbe hozható
tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai
manifesztációi artériás és vénás trombózisok,
ismétlődő vetélések és koraszülések egy
meghatározott csoportja.



APL antitestek targetjei
Foszfolipidek:
• Phosphatidil-serin
• Ph.-inositol
• Ph.-ethanolamin
• Ph.-cholin
• Ph.-sav

Protein kofakorok:
• beta-2-glikoprotein
• annexin V
• prothrombin
• Prot. C
• Prot. S
• heparan sulphat
• HMW kininogen



Az antifoszfolipid antitestek
kimutatása
Laboratóriumi klasszifikáció

Lupus antikoaguláns:
(Exner T et al. Thromb Haemost. 1991, 65:320-2.)

1: PL dependens véralvadási idők megnyúlása
(APTI, dRVVT, higított prothrombin idő)
2: Az alvadási idő megnyúlása nem
korrigálható normál Thr szegény plazma
hozzáadásával.
3: Korrigálható foszfolipid hozzáadásával
4: Egyéb koagulopathia kizárása.
Anti-kardiolipin:

RIA
ELISA (2GPI dependens)



Az antifoszfolipid szindróma okai
I:
II:

Klinikai csoportosítás

Primer
Szekunder
1. Autoimmun betegségek:
SLE
RA, SSC
DM/PM
Sjögren szindróma
Szisztémás vasculitisek

4. Hematológiai betegségek
paraproteinaemia
myelofibrosis
TTP
5. Gyógyszer-indukált
hydralazine
procainamide
2. Infekciók
phenytoin
bakteriális (Sy, Lyme, Tbc)
quinidine
vírusos (HIV, HCV, MI)
6. CHD idült veseinsuff-ban
3. Malignus betegségek
7. Az átlag népesség
2%-ában.
lymphoproliferativ kórképek
ban
szolid tumorok



PATHOMECHANISMUS

•Endothél sejt aktiváció és károsodás.
•A prosztaciklin termelés és szekréció
gátlása az endotél sejtekben.
???
• Thrombocyta akivtáció.
•A természetes antikoagulánsok
Ok
gátlása (PC, PS).
Epiphenomén •A fibrinolysis gátlása.
•Interferencia a thrombomodulinnal.
Következmény •A 2GPI gátlása.
4Trombózis
4Vasoconstrictio
4A trofoblaszt invázió és az
implantáció gátlása



Trombotikus klinikai manifesztációk
csoportosítása
Bick RL and Baker WF: Semin Thromb Hemost 25: 333, 1999
I. típus:
II. típus:

III. típus:
IV. típus:
V. típus:

VI. típus:

Mélyvéna trombózis/tüdőembólia
Coronaria trombózis.
Perifériás artéria trombózis
Aorta trombózis.
Artéria carotis trombózis.
Artéria/véna retinae trombózis
Cerebrovasculáris trombózis/TIA
I, II, III. típus keveréke
Placenta ereinek trombózisa
Ismétlődő vetélések az 1. trimeszterben (gyakori)
Terhesség megszakadás a 2.,3. trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia.
Antifoszfolipid antitestek klinikai tünet nélkül.



APS klinikai kritériumai
Terhességi patológia
• Rekurrens spontán abortus:
3 vagy több, mással nem magyarázható vetélés
a 10. terhességi hét előtt.

• Halvaszülés:
Egy vagy több terhesség során a morfológiailag ép
magzat mással nem magyarázható halála a 10.
terhességi héten, vagy azon túl.

• Koraszülés:
Morfológiailag normális magzat esetén a 34. terhességi
héten vagy azon belül, súlyos prae-eclampsia vagy
placenta elégtelenség miatt.



AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA
DIAGNOSZTIKAI KRITÉRIUMAI
Wilson WA: Arthritis Rheum 42, 1309-1311,1999
Klinikai tünetek
• Artériás trombózis
• Vénás trombózis
• Ismétlődő vetélés

Laboratóriumi eltérések
• IgG/IgM antikardiolipin antitest
• Lupus antikoaguláns

(terminológia)

• /Thrombocytopenia/
/Thrombocytopenia
Konfirmáció!
Lokalizáció!

Több alkalommal,
6-8 hét különbséggel,
Kp/magas titerben!
Kimutatás!



ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMÁRA
UTALÓ EGYÉB TÜNETEK











Livedo reticularis
Valvulopathiák
Egyéb neurológiai szövődmények
/epilepszia, chorea, myelitis transversa,
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


migrén, multi-infarktus demencia/
Autoimmun haemolythicus anaemia
Thrombocytopenia
Lábszárfekély
Aszeptikus csontnekrózis
Raynaud szindróma
Pulmonális hypertensio



AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA
SAJÁTSÁGOS FORMÁI
Sneddon szindróma:
CVA
+ Livedo reticularis

Katasztrófa APS:

trombózis okozta érelzáródás
következében három vagy több
szerv egyidejű elégtelensége
1 héten belül
Precipitáló tényzők!



Az antifoszfolipid szindróma
differenciál diagnosztikája
• Örökletes thrombophiliák
(PC-, PS-, ATIII-hiány,
APCR, fV Leiden mutáció,
fII polimorfizmus)
• Hyperhomocysteinaemia
• Magas lp(a) koncentráció
• Atherosclerosis
• DIC, TTP
• Háttér betegség



A katasztrofális antifoszfolipid
szindróma differenciál diagnosztikája
• SLE
• Szisztémás vasculitis
(PAN/krioglobulinaemia)
• TTP/HUS
• DIC
• Zsírembólia
• HELLP szindróma
• Subacut infectív endocariditis



APS-ban észlelt idegrendszeri
tünetek differenciál diagnosztikája






Embolizáció
Atheroscleroticus occlusio
Demyelinisatio polyinsularis
Egyéb korai demenciák
Vérzés



Terápiás javaslat APS-ban
1. Tünetmentes esetben: nem kezeljük
Aspirin (?)
2. Vénás trombózisban: Heparin, majd
Syncumár
életfogytig
INR: 2.5-3.0-3.5
recidiva:20%
3. Atrériás occlusioban: ha 1.: Aspirin
recid: Syncumár
életfogytig
INR 3.0-3.5



Terápiás javaslat APS-ban
4. Katasztrófa APS kezelése:
• Antikoaguláns th.
• Szteroid
• Citosztatikum (Cyph)
• HIVIG
• Plasmapheresis
• Splenectomia
• Mortalitás 50%!



Therápiás ajánlás APS-ban
5. Habituális vetélésben: nem kezeljük (?)
aspirin (Asp)
LMWH
HIVIG
steroid (Cst)
Asp+Cst
Az élveszülési arány 17-71%-ra
Cst+azathioprin
növekszik kezelés mellett, de
a magzati szövődmények száma Asp+ LMWH
is nő
teljes dózisú s.c. heparin
Plasmapheresis+ Cst



A Rekurrens spontán vetélés okai
 Autoimmun /APS/

 Infectio
 Congenitális malformáció
 Endocrin zavar
 Anatómiai eltérés
 Ismeretlen (50%)



A foetus immunológiai helyzete

„Allograft” F:P+M

??
Antigén
prezentáció? +
Felismerés? +
(anti-HLA AT)
Kilökődés? (de: nem terhes
méhből kilökődés +)



A placenta szerepe
Trofoblaszt:
MHC I: - Tc: MHC II: - Th: HLA G: + NK: NK-KIR:+ (CD94)
 T+
TLX:
+ C3b: (CD 46, MCP)
Foetus:
AFP: anyai ly-k aktiválódását
gátolja

Védelem az effektor
mechanizmusokkal
szemben
Antigén prezentáció



Anyai immunregulációs
mechanizmusok
1. NK sejtek
2. Citokinek
3. Blokkoló antitestek
4. Progeszteron függő
immunológiai tényezők



1. Az NK sejtek szerepe
CD56”bright” és CD16-, CD3-:
•korai terhességben a trofoblaszt által infiltrált
deciduában akkumulálódnak
•alacsony spontán citotoxikus hatásúak
•a terhesség befejeződése esetén aktvitásuk jelentősen
fokozódik
•elősegítik a placenta méhfalról való leválását
•méh contractiót indítanak el
(TNF termelés és PG szintézist fokozó hatásuk révén)
•Szerepük van a placentáció kontrolljában



2. Citokinek szerepe

Th2 túlsúly észlelhető terhességben (IL-4,5,6,10).
Következmények:
nyek
- csökken a celluláris válaszadási készség
- csökken az NK aktivitás
- fokozódik az immunglobulin termelés
- blokkoló antitestek jelennek meg
- a Th2 (ill. autoantitest) mediált betegségek
(pl: SLE, MG, Hashimoto) romlanak



2. Citokinek szerepe
Th1 relatíve csökken terhességben (IL-2, TNF, IFN).
Következményei:

- csökkent celluláris cytotoxicus válasz
- alacsony NK sejt aktivitás
- nő a veszélye az intracelluláris pathogénekkel
történő fertőződésnek
- Th1 mediált betegségek (pl: RA) javulnak



3. Blokkoló antitestek
Aszimmetrikus IgG
(nem képes effector funkcióját ellátni, antigénnel
azonban reagál, ezáltal lefedi a trofoblast Ag-jeit)

4. Progeszteron függő folyamatok
Figyelem! Ez itt a doksi tartalma kivonata.
Kérlek kattints ide, ha a dokumentum olvasóban szeretnéd megnézni!


/>A progeszteron endocrin hatásai:
- endometrium előkészítése az implantatióhoz
- contractiók gátlása
A progeszteron immunológiai hatásai:
- progeszteron receptorokon /PR/ át fejti ki hatását
- a Ly-k PR expressziója a terhesség előrehaladtával
és aktiváltsági állapotuktól függően nő
- PIBF termelődését indítja meg



A PIBF hatásai
• Gátolja az arachidonsav felszabadulást, ezáltal
a méh kontractiókat.
•Gátolja az NK sejtek aktivitását.
•Fokozza az IL-10 és csökkenti az IL-12
termelődését.
•Koncentrációja a terhesség során nő, a szülés
előtt csökken.



A terhesség megmaradását biztosító
immunológiai mechanizmusok
(összegzés)
Trofoblast:
CD8+ T sejtek:

PIBF:

NK sejt:

HLA-G jelenít meg,
prezentálja az Ag-eket
felismerik az Ag-t,
aktiválódásuk után PR-t
expresszálnak
megjelenése növeli az IL-10
és csökkenti az IL-12
termelődését
aktivitásuk csökken



Az ismeretlen eredetű primer spontán
vetélés okai


HLA G nem fejeződik ki a trofoblaszton



Magas NK sejt aktivitás



Th1 túlsúly




Magas IL-2,12 és IFN, TNF szint
Alacsony IL-10



HLA egyezés az apa és az anya között



Therápiás lehetőség primer
habituális vetélésben
•Apai lépsejtekkel, leukocytákkal, vagy thrombocytával
történő immunizálás.
•IVIG.
Hatásai:
- Hasonló hatású, mint az alloAg-kel történő
immunizáció
- Tartalmaz PIBF-et és egyéb blokkoló antitesteket
- Lefedi aspec. módon az Ag-eket
- Gátolja az NK sejt mediált lysist
- Citokineket neutralizáló AT-et is tartalmaz.