Egészségügy | Farmakológia » Nem-szteroid gyulladásgátlók, láz és fájdalomcsillapítók, NSAID

Nem-szteroid gyulladásgátlók, láz és fájdalomcsillapítók (NSAID) A gyulladás jellemzői: - a duzzanat (tumor) - Vöröses szín (rubor) - fájdalom (dolor) Celsus - melegség (calor) - Az adott szerv funkciójának kiesése (functio laesa) – Rudolf Virchow (1858) A gyulladás pathofiziológiai jelentősége: - Védelmi funkció – a külső károsító ágens eliminálása - Káros hatás – felszabaduló endogén anyagok szövetkárosító hatásúak A gyulladás fázisai  Akut vascularis fázis - vasodilatatio, kappillárispermeabilitás fokozódás  Szubakut celluláris vagy immunfázis - Fvs-ek és fagocitáló sejtek infiltrációja  Krónikus, proliferatív fázis A gyulladás mediátorai PGE2 - kiemelkedő szereppel bír a fájdalom, a gyulladás és a láz kialakulásában - fokozza egyéb, a gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok hisztamin, bradikinin, szerotonin hatását - gátolja a gyomorsav-szekréciót - szerepe van a

gyomor védőnyák-termelésben, a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában LTB4 - kemotaktikus hatás - Stimulálja a fagocitákat – szabad oxigén gyökök és lizoszomális ezimek felszabadulását eredményezi LTC4 (mely bronchuskonstrikciót is okoz), LTD4 és LTE4 - fokozzák az erek permeabilitását és elősegítik az ödéma kialakulását – az allergiás reakciók kialakulásában van szerepük Ciclooxigenáz enzimek – COX - indukálható COX-2 – a gyulladásban szerepet játszó prosztaglandinokat szintetizálja - citokinek, endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben - Indukcióját gátolják a gyulladásgátló citokinek – IL-4, IL-10, a glukokortikoidok - konstitutív funkciót is betölt – (<) a gyomorban, vesében, KIRben, a méhnyálkahártyában, az erekben (>) - a megtermékenyített petesejt implantációjában, továbbá a szülés folyamatában - Konstitutív COX-1 – a szervezet egyéb szöveteiben

(pl. gyomorban, vérlemezkékben, vesében, kisebb mennyiségben az erekben) az élettani funkciók szabályozásában szerepet játszó prosztaglandinok szintéziséért felelős - Szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban Sejtadhéziós molekulák - A leukociták, vérlemezkék és endotélsejtek gyulladásos gócban történő felhalmozódása - az intracelluláris adhéziós molekulák (ICAM1) - a vascularis sejtadhéziós molekula (VCAM1) - Szelektinek Nitrogén-monoxid (NO) - NO-szintáz indukálható formája (gyulladásos sejtek, macrophagok) – citokinek, bakteriális liposzacharidok NO hatásai - Vasodilatatio, permeabilitásfokozó - Stimulálja a PG képződését gyulladás fokozó - Gátolja a neutrofil sejtek és a vérlemezkék adhézióját - Gátolja a thrombocyták aggregációját Komplementrendszer - LPZ-ok hatására aktiválódnak Hatás: - Permeabilitásfokozás - Kemotaxis - Opszonizáció - Fagocitózis PAF (vérlemezke aktiváló faktor) -

Permeabilitásfokozó - Fvs-ek aggregáció és kemotaxis - Lizoszomális enzimek liberációja Citokinek - IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL18 - TNF- α, TNF- β - IFγ Hatás: - Kemotaxis - Lizoszomális enzimek liberációja - Killing mechanizmus - kollagenázaktivitás - Chondrocytákban – proteoglikán szintézis csökkenése Antiinflammációs citokinek: IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13 GM-CSF – granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor - granulocyták, macrophagok aktiválódása PDGF – vérlemezke eredetű növekedési faktor - Fibroblast kemotaxis - Proliferációs folyamat - Új Cox enzim képződését indukálhatja Hatásmechanizmus - COX enzim gátlása – PG bioszintézis megakadályozása - COX1 gátlás – ulcerogén hatás - COX2 gátlás – gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító Gátlás: - Irreverzibilis – aspirin - Reverzibilis, kompetitív – ibuprofen, pirixicam Egyéb mechanizmusok - Szuperoxid-anion képződés

gátlása - Leukocyták aggregációja és adhéziója – gátlás - Lizozomális enzimek felszabadulása – gátlás Farmakológiai hatások - fájdalom és lázcsillapító - gyulladáscsökkentő - antiagregáns hatása * Gyulladásgátló hatás - a ciklooxigenáz enzim hatására prosztaglandinok (PG) szintézisének gátlása keletkező Fájdalomcsillapító hatás - fájdalomcsillapító hatás alapja – a ciklooxigenáz enzim gátlása következtében nem keletkezik E-típusú prosztaglandin, tehát a fájdalom-érző receptorok szenzibilizálása egyéb fájdalomkeltő mediátorok iránt nem jön létre - Enyhe és közepes erősségű fájdalmak csillapítására - a gyulladásos eredetű és posztoperatív fájdalmakban - ízületi gyulladásokban, izom, illetve ér eredetű fájdalmakban - fejfájások egyes típusaiban (gátolják a PG-ok cerebralis értágulatot okozó hatását) - fogfájásokban, szülés utáni fájdalmakban Lázcsillapító hatás - Láz

– mikroorganizmus, szövetkárosodás (infarctus, malignus folyamatok), ill. gyulladás hatására - leukocytákból interleukin1 szabadul fel – az agyba, a hypothalamus területén elhelyezkedő szelektív érzékenységű idegelemeken fejti ki hőmérséklet-emelő hatását a PGE2-szintézis fokozása, ill. a PGE2 által indukált cAMP-szint emelkedése révén - A NSAID-k a prosztaglandinok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normál testhőmérsékletet Anti-aggregációs hatás - tromboxán-A2 – az ereket összehúzza és fokozza a vérlemezkék aggregációját - A NSAID-k a ciklooxigenáz (COX-1) enzim gátlásán keresztül csökkentik a tromboxán szintjét és gátolják a trombociták aggregációját Egyéb hematológiai hatások - Agranulocytosis - Aplasticus anaemia A gyomor- és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás - hányinger, hányás - Hasmenés, esetleg obstipatio - Gyomorfekély - GI vérzés A

nyálkahártya-károsodás mechanizmusa - NSAID-k hatására – COX-1 gátlása következtében csökken a prosztaglandin termelés és ezáltal a gyomornyálkahártya védelmi funkciója Helyi, direkt irritatív hatás - szerves sav - a gyomor erősen savas pH értékén nem ionizált formában vannak jelen, így könnyen felszívódnak - a mucosasejtekben azonban a pH sokkal magasabb – a vegyületek ionizált állapotba kerülnek – a membránokon nem képesek passzívan átdiffundálni, a mukozális sejtekben koncentrálódnak - megváltozik a sejtek permeabilitása, és a H+-ion a gyomorlumenből visszadiffundál a sejtekbe, ahol azok károsodását okozza Vesére gyakorolt hatások * - csökkenthetik a vesefunkciókat – vesekeringés befolyásolása révén - csökkenthetik a folyadék-kiválasztást – só és vízretenció, oedema - nephrotoxicus hatás – krónikus interstitialis nephritis, papilanekrózis, akut veseelégtelenség Méhre, terhességre, szülésre,

magzatra gyakorolt hatás - erős méhösszehúzó hatás – E- és F-típusú PG Menstruáció – az endometriumból nagy mennyiségű prosztaglandin szabadul fel Terhesség - PGF2α- és a PGE-származékok szintézise a szülést megelőző órákban nő - prosztaglandin-szintézis-gátlás a magzati ductus arteriosus idő előtti záródásához vezethet – perinatalis mortalitás veszély (COX1, COX2) Szülés - szülés alatt - fokozódik a vérzés - Csökken a méhtevékenység – szülési komplikációk és a szülés elhúzódása Magzati hatások - a magzati ductus arteriosus idő előtti záródása - Szülés után nyitott ductus – indometacin, acetilszalicilsav Allergogén hatás - Rhinitis - asthma bronchiale - angioneuroticus oedema - urticaria - keresztérzékenység COX gátlása – fokozottan képződnek leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) és az SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxia) komponensei Mellékhatások Szerv, folyamat Hatás

Gyomor-bél Erosiv gastritis Fekély Vérlemezke-aggregáció gátlása Megnyúlt vérzési idő Vese Na-, vízretenció Hyperkalaemia Oliguria, anuria Hiperszenzitív reakciók Bronchusspasmus Rhinitis Bőrkiütés Méh Csökkent méhtónus Elhúzódó szülés Farmakokinetika - Gyenge savak - Oralis – jó felszívódás - Lipidoldékonyak - Erős kötődés a plazmafehérjékhez - Metabolizáció – máj, glukuronidkonjugáció - Veseelégtelenség – reciklizáció A NSAIDés nem opioid analgetikumok felosztása 1. Kémiai szerkezet szerint 2. Hatástartam alapján 3. Gyulladásgátló hatékonyság alapján * 1. Kémiai szerkezet szerinti felosztás Nem szelektív COX-gátlók Szalicilátok Arilpropionsav-származékok Indol és indénecetsav-származékok Heteroarilecetsav-származékok Enolsavak (oxicamok) Pirazolonszármazékok Antranilsav-származékok (fenamatok) Alkanonszármazékok Para-aminophenol (anilin) származékok Egyéb szerkezet Szelektív

COX2-gátlók Szubsztituált diaryl heterociclikus származékok - szulfonamid-származékok - Metilszulfon-származékok Heteroarylecetsav-származék Szulfonanilid 2. Hatástartam alapján Rövid felezési idejű (< 6h) NSAID Hosszú felezési idejű (> 10h) NSAID aspirin phenylbutazon indometacin ketophenylbutazon diclofenac tributazon tolmetin piroxicam etodolac tenoxicam Ibuprofen naproxen flurbiprofen azapropazon ketoprofen nabumeton flufenaminsav sulindac nifluminsav szalicilát tiaprofensav meloxicam proquazon 3. Gyulladásgátló hatékonyság alapján Analgetikus hatás Erős gyulladásgátlás Analgetikus hatás Közepesen erős Gyenge gyulladásgátlás szalicilátok Propionsavszármazékok ecetsavszármazékok fenamátok Analgetikus hatás Minimális gyulladásgátlás Paraaminophenolszármazékok oxicamok pirazolonszármazékok (phenylbutazon) azapropazon Fájdalomcsillapításra: - aszpirin és származékai, alternatív –

paracetamol Gyulladásgátlásra: - propionsav-származék I. Nem szelektív ciklooxigenáz gátlók 1. Szalicilsav származékok Kémiai szerkezet - orto-oxi-benzoesav A szalicilsav acetilált származéka az acetilszalicilsav – acidum acetylsalicylicum, aspirin) A nem acetilált származékokok – natrium salicylicum, methylsalicylat és a szalicilsavat (acidum salicylicum) – terápiásan csak külsőleg, reumás fájdalmak ellen illetve bőrgyógyászatban alkalmazzák Hatásmechanizmus: - az aspirin acetilálja a ciklooxigenáz enzimet az enzim irreverzibilisen bénul. Farmakológiai hatások: Fájdalomcsillapító hatás - enyhe, közepesen erős fájdalmakkal járó állapotokban – fejfájás, arthralgia, myalgia, fogfájás, szülés utáni fájdalmak migrén, neuralgia, tumoros eredetű fájdalom - - - Lázcsillapító hatás centrális támadásponttal – a hypothalamus területén. nagyobb terápiás dózisban fokozzák az oxigénfelhasználást és az

anyagcserét a toxikus adagok paradox módon lázat, izzadást váltanak ki, ami dehidratációhoz vezethet Gyulladáscsökkentő hatás mellékhatások gyakorisága miatt ma már nem használják erre a célra Húgysavürítésre gyakorolt hatás 1-2 g/napi dózis – a húgysavkiválasztás csökken és nő a plazma urátszintje 2-3 g/napi dózis nem befolyásolja az urát kiválasztását 5 g-nál nagyobb napi dózis – erőteljesen fokozódik a húgysav ürítése (rosszul tolerálható) - - Hematológiai hatások nő a vérzési idő – irreverzibilis COX gátlás – a hatás időtartama tehát azonos a vérlemezkék életidejével (8-11 nap) aggregációgátló hatás – coronaria- és agyi trombózisok, embolizáció, érelzáródás megelőzésére – 100 mg-os Aspenter Kontraindikáció - súlyos májkárosodás, K-vitamin-hiány, haemophilia. A szalicilát – műtéti beavatkozás előtt 1 héttel Gyomor-bél rendszer hányinger, hányás Gyomorfekély, vérzés,

korábbi fekély fellángolása Légzés fokozzák a légzést direkt és indirekt úton Terápiás dózisban fokozzák az oxigén-felhasználást és CO2-termelést a légzőközpont stimulálása hiperventiláció Toxikus dózisok – a légzőközpont gátlása következik be. - - - Sav-bázis egyensúly respiratoricus alkalozis Toxikus dózisok – metabolicus acidozis jön létre, amit respiratoricus acidozis is kísér Vese só- és vízretenció akut veseelégtelenséget (szívbetegség, hypovolaemia estén) kombinációkban (pl. phenacetin) tartós, nagy dózisok – papillarnekrózist, interstitialis nephritist Máj májkárosodás – nagyobb dózis májmegnagyobbodás, hányinger, sárgaság – a szalicilát szedését abba kell hagyni Kontraindikáció – krónikus májbetegség - - Központi idegrendszeri hatások Nagyobb dózis – fülzúgás, halláscsökkenés (reverzibilis), szédülés zavartság jöhet létre (szalicilát részegség) A központi

idegrendszerre toxikus kezdetben a KIR izgalma (görcsök), majd gátlása következik be Terhesség és szalicilátok Tartós szalicilátszedés – az újszülött testtömegének szignifikáns csökkenése magasabb a perinatalis mortalitás szülés előtti, utáni vérzések szülés elhúzódik Farmakokinetika - per os jól felszívódnak - a szalicilsav a bőrről is felszívódik - Megtalálhatók az összes váladékban (nyál, epe, tej, valamint az ízületi savóban, placentában, a cerebrospinalis folyadékban stb.) - átjutnak a placentán - A plazmában – gyors hidrolízis – aktív szalicilát - 80-90%-ban kötődnek a plazmafehérjékhez - versengés a plazmafehérje kötőhelyeiért: orális antidiabetikumok, nem szteroid gyulladásgátlók, probenicid, penicillin, húgysav, bilirubin, phenytoin stb. - glicinnel konjugálódik a májban, kb. 10% -a pedig szabad szalicilsav formájában ürül - metabolitok vizelettel ürülnek – függ a vizelet

kémhatásától. Erősen lúgos vizeletben akár 80%-ra is megnőhet a szalicilsavürítés, míg a savas vizeletben 5%ra csökkenhet. - Mérgezésben – lúgosítani a vizeletet Mellékhatások - megegyezik a többi NSAID okozta mellékhatásokkal Egyéb mellékhatások: Reye syndroma: - elsősorban gyerekeken - Tünetek: a súlyos májkárosodás és encephalopathia - bárányhimlő és influenzavírus-fertőzés esetén gyerekeknek tilos a szalicilát adása Terápiás indikációk - fájdalom és lázcsillapításra – 4 óránként 500 mg - gyulladásgátlásra: rheumatoid arthritis, degeneratív ízületi megbetegedések (pl. osteoarthritis), akut rheumás láz, lupus erythematosus enyhébb formáinak és egyéb rheumatoid kórképek kezelésében – napi 4 g feletti összdózis, akut rheumás lázban 4-6 g a napi terápiás dózis. - Antiaggregánsként – acetilszalicilsav (Aspenter) – coronariamegbetegedések, mélyvénás trombózis megelőzésére ill.

kezelésére, napi 100 mg-os adagban. - Terhességi hypertonia, praeeclampsia – 60-100mg/nap - Helyi hatás: 10%-os koncentrációban keratolitikus hatású – tyúkszem, gombás fertőzések, ekzemás dermatitis Szalicilátmérgezés: - Kezdetben: fülzúgás, halláscsökkenés, fejfájás, zavartság, hyperpnoe, alkalosis - Nagyobb dózisok – a légzőközpont depressziója, acidosis, hyperpyrexia, dehidráció, prothrombinszint-csökkenés, tüdőoedema, görcsök, kóma - Lázas, dehidrált gyerekek – fokozott a szalicilátintoxikáció veszélye - Gyerekeken 4 éves kor alatt – rögtön a súlyos metabolikus acidosis jön létre - A szalicilátok halálos adagja 10-30 g (a légző- és a vazomotorközpont bénulásának a következménye) Terápia: - 10%-os iv. nátrium-bikarbonát- oldat (kiürülés növelése) - 10-20 %-os glukózoldat, infúzió Interakciók - Alkohol – gyomorvérzés - Szérumfehérje-kötődés – kiszorít – tolbutamid, probenecid,

methotrexat - Kortikoszteroidok – csökkentik a plazmaszintet - Acetazolamid, ammónium-klorid: fokozzák a szalicilát toxicitást Készítmények Acetilált származék - Acetilszalicilsav, aspirin - acetilszalicilsav-kalciumkarbonát Nem acetilált származékok nátrium-szalicilát diflunisal: - reverzibilis COX-gátló, minimális lázcsillapító * Cholin magnesium trisalicylat - nem gátolja a thrombocyta-aggregációt Salsalat, szalicilszalicilsav - rosszul szívódik fel - RA kezelésére Metilszalicilát - lokálisan, hyperaemizáló 5-aminoszalicilsav, 5-ASA, mesalazin - oralisan gyengén hat Sulfasalazin, salazosulfapyridin - rosszul szívódik fel - gyulladásos bélbetegségekben 2. Arilpropionsav-származékok Ibuprofen Farmakokinetika - Lassan hatol be az ízületi résbe, tartósan magas koncentrációt ér el – hatása tartósabb - 90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Mellékhatások - a gastrointestinalis panaszok – enyhébbek és ritkábbak -

Ritka: bőrkiütés, fülzúgás, aszeptikus meningitis Javallat. Adagolás - Gyulladáscsökkentőként – rheumatoid arthritis, osteoarthritis – napi 2,5-3 g - analgetikumként – dysmenorrhoea – 200-600 mg - A nyitott ductus arteriousus zárására Kölcsönhatások - aspirinnel – csökken a gyulladásgátló hatása, valamint csökken az aspirin antiaggregációs hatása is Naproxen - felezési idő 14 óra, időseknél akár a duplája is lehet Mellékhatások - gasztrointesztinális - központi idegrendszeri – fejfájás, szédülés, fülzúgás, depresszió - bőrkiütés a gyakoribbak Javallat. Adagolás - Gyulladásgátló – ízületi gyulladásos folyamatokban – 2 x 250-500 mg - Fájdalomcsillapító – tendinitis, bursitis, dysmenorrhoea kezelésére - köszvényben 3 x 250 mg. Ketoprofen - gátolja a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz enzimet - stabilizálja a lizoszómamembránt és gátolja a bradikinin hatását Mellékhatások - dyspepsia,

gyomorpanaszok, folyadékretenció Terápiás alkalmazása – ua Fenoprofen - egy „prodrug” - a gyomornyálkahártyát kevésbé károsítja - Gyakori - interstitiális nephritist Acidum tiaprofenicum (tiaprofensav) - Kevéssé károsítja a vesét és a porcot - 2x300mg – gyulladáscsökkentő Flurbiprofen - Synovialis folyadékban – nagy koncentráció Arilpropionsav-származékok – kémiai szerkezet 3. Indol- és indénecetsav származékok Indometacin nagyon erős gyulladáscsökkentő analgetikus, lázcsökkentő köszvényellenes hatással is Gátolja a ciklooxigenáz enzimet, a fopszfolipáz A-t és C-t valamint a fehérvérsejtek migrációját Farmakokinetika - felezési ideje 3-11 óra - Vizelettel és széklettel ürül. Mellékhatások - hasmenés - Károsítja a gyomor-bél rendszer nyálkahártyáját - fekélykeltő hatású (!!!), - Központi idegrendszeri – súlyos fejfájás (25-50%-ában), szédülés, zavartság - A vérképző rendszer:

neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia - Allergiás reakciók – kontraindikációk – orrpolip, angiooedema, ill. asthmás anamnézis - gyerekeknek sem szabad adni - Javallat. Adagolás - Gyulladásgátló – akut köszvényes roham, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondilitis ankylopoetica - Nem ízületi gyulladásban – pericarditis, pleuritis - Lázcsillapítónak csak a Hodgkin-kórban kialakuló láz Adagolás: 2-3 x 50 mg, max. 200 mg naponta Gyógyszerkölcsönhatások - csökkenti az ACE-gátlók, béta-blokkolók és diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatását A probenicid növeli az indometacin vérszintjét Sulindac - Prodrug Szulfmetabolit Posztoperatív fájdalmakban ízületi gyulladásos folyamatokban Gátolja a familiáris intestinalis poliposist, a colon, a vastagbél, a prosztata malignus daganatainak kifejlődését Adagolás: 2x200mg 4. Heteroarilecetsav-származékok Diclofenac - A COX-2-t erősebben gátolja Farmakokinetika -

p.o jól felszívódik - felezési ideje rövid (12 óra) - a synovialis folyadékban felhalmozódik Mellékhatások - gastrointestinalis panaszok - központi idegrendszeri tünetek - bőrkiütés és vízvisszatartás - a májenzim-értékek növekedhetnek Ellenjavallatok - terheseknél, gyerekeknél valamint szoptatás alatt Javallatok - rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ill. spondylitis ankylopoetica - akut fájdalmas állapotokban: bursitis, posztoperatív fájdalmak, dysmenorrhoea - Szemészetben – műtétek utáni gyulladás csökkentésére, szemcsepp Adagolás: 100-200 mg naponta Tolmetin - Rheumatoid arthritisben - RA juvenil formáiban Ketorolac - enyhe-közepes fájdalmakban – analgetikum - Posztoperatív fájdalmak 5. Enolsavak Oxicamszármazékok Piroxicam - Fájdalomcsillapító és lázcsillapító - gyomorkárosító hatása kifejezett - Gátolja a leukocyták aktiválódását Farmakokinetika - p.o teljes mértékben felszívódik - 99%-ban kötődik a

plazmafehérjékhez - felezési ideje kb. 50 óra Javallatok - Gyulladáscsökkentő – rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ill. spondylitis ankylopoetica kezelésére, - analgetikumként – műtétek után vagy dysmenorrhoeában Adagolás: napi 1x20 mg, vagy 2x10 mg Tenoxicam - Hasonló a piroxicamhoz - a plazma felezési ideje 70 óra Adagolás: 20 mg naponta egyszer. Meloxicam - alacsony dózisokban szelektivitást mutat a COX-2 enzim iránt - kevesebb a gasztrointesztinális mellékhatása - nagyobb adagok – nem gátolja a trombociták aktivitását. 6. Pyrazolonszármazékok Phenylbutazon - erős gyulladásgátló hatás - gyenge analgetikus és antipiretikus hatása - Gátolja a húgysav tubularis reabszorbcióját Farmakokinetika - p.o teljesen felszívódik - Több mint 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez - felezési ideje 55-65 óra - metabolitja – oxiphenylbutazon - tartós adagolás során felhalmozódik Mellékhatások - gasztrointestinalis panaszok:

dyspepsia, peptikus fekélyek kialakulása vagy fellángolása, vérzések - vérképző rendszer: aplasticus anaemia, agranulocytosis mely dózis-függő; lehet reverzibilis vagy irreverzibilis - idegrendszeri tünetek: fejfájás, szédülés, álmatlanság, eufória, idegesség - só- és vízretenció, ödémák - allergiás reakciók Ellenjavallt: szívbetegeknél, magas vérnyomásban szenvedőknél, allergiás reakciók Javallat - köszvény, rheumatoid arthritis és egyéb arthritisek (rövid) - felületes thrombophlebitis kezelésére - 1 hétnél tovább nem szabad adni - inkább helyileg, kenőcs formájában használják, gyulladásgátlásra Adag: napi 400 mg Időseknek, valamint gyerekeknek - nem ajánlott. Kombinációs készítmények: prednisolonnal szokták kombinálni. Gyógyszerkölcsönhatások - a plazmafehérjékről egyéb, már kötődött gyógyszereket (antikoagulánsok, szulfonamidok, egyéb gyulladásgátló vegyületek) leszoríthat Kebuzon

(Ketophenylbutazon) - Gyulladásgátló - mozgásszervi megbetegedésekben és akut köszvényben napi 1200 mg-os dózisban. Sulfinpyrazon - Erős húgysavürítő hatás - köszvény ellen használatos Tribuzon - Akut köszvény - 4 x 250mg/nap, majd csökkenthető napi 250-500mg Azapropazon (apazon) - Gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító - Nem okoz agranulocytosist Javallat: RA, osteoarthritis, akut köszvény Adagolás: 900-1200mg Phenazon Phenazon (antipyrin) aminophenazon (amidopyrin) noraminophenazon (metamizol sodium, algocalmin) Farmakológiai hatások - erős lázcsillapító és analgetikus hatás - csekély gyulladásgátló hatás - A húgysavürítést nem fokozzák Mellékhatások - émelygés, hányás, étvágytalanság - urticaria, - herpes labialis - agranulocytosist - Nagyobb adagokban – görcsök Javallat - fájdalom- és lázcsillapítás Adagolás - aminophenazont 3 x 0,1-0,5 g - noraminophenazon 3 x 0,5-1 g. Parenterálisan is adható,

intravénásan – lassan – shock veszély 7. Antranilsav-származékok (Fenamátok) Mefenaminsav - Analgetikum: dysmenorrhoeában. - Terheseknek nem - 4 x 250mg Meclofenaminsav - gyulladásgátló – rheumatoid arthritis, osteoarthritis - gyerekeknek ellenjavalt - 3-4 x 50mg, max. 400mg/nap Flufenaminsav Nifluminsav - Ízületi és nem ízületi gyulladások - 3x250mg Mellékhatások - Hasmenés – súlyos - dyspepsia, fekély 8. Alkanonszármazékok Nabumeton - Prodrug – savas metabolit - COX-2 erősebben gátolja Mellékhatások - Fejfájás, fülzúgás, szédülés - Viszketés - GI mellékhatások – gyengébbek Javallat - RA, osteoarthritis - 1000mg/nap 9. Paraaminophenol (anilin) származékok - analgetikus és hőcsökkentő hatás - nincs gyulladásgátló és köszvényellenes hatásuk - nem hatnak a trombociták aggregációjára Phenacetin Mellékhatások - haemolyticus anaemia - Methaemoglobinaemia - vesekárosodás (tubularis necrosis) - analgetikus

kombinációk alkotórésze, ritkán használják. Paracetamol (Acetaminophen) - A phenacetin aktív metabolitja – az etilgyöknek a májban történő lehasadásával képződik - gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet - Láz-,és fájdalomcsillapító - nem befolyásolja a gyulladásos folyamatokat - Felszívódása gyors és tökéletes - plazmafehérjéhez való kötődése 30-50% - konjugációval inaktiválódik a májban - N-acetil-p-benzoquinon – toxikus metabolit * - A paracetamol felezési ideje kb. 2 óra Mellékhatások - néha allergiás bőrreakciók - májkárosodás – ritka, súlyos - paracetamol-túladagolás tünetei: kezdetben hányinger, hányás, a májkárosodás tünetei pedig 24-48 óra múlva jelentkeznek Javallat - fájdalom- és lázcsillapítóként - Gyakran használják gyerekeknél lázcsillapítóként, kúp formájában Adag - egyszeri adag 325-1000 mg - a maximális napi adag 4 g - Gyerekeknek: egyszeri adag 40-480 mg – kor és

testsúly - 10 napnál tovább – indokolt esetben 10. Egyéb szerkezet Proquazon - Gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító - Nem savas – kevésbé irritálja a gyomornyálkahártyát Javallat - ízületi és extraarticularis gyulladások - 600mg/nap, több részletben II. Szelektív COX-2 gátlók Coxibok - a COX-2 enzim iránti szelektivitási sorrend: celecoxib < rofecoxib < etoricoxib < parecoxib < lumiracoxib (legszelektívebb) - celecoxib, rofecoxib és parecoxib – humán terápia - Rofecoxib – a cardivasculáris kockázat növekedése miatt 2004 2005 folyamán kivonásra került, a celecoxib ma is forgalomban van. Elllenjavaltok - koronária ill. cerebrovasculáris megbetegedések (thromboemboliás szövődmények) Celecoxib - szulfonamid csoportot tartalmaz – szulfonamidérzékenység Farmakokinetika - p.o jól felszívódik - felezési ideje 11 óra Javallat - rheumatoid arthritis, osteoarthritis Adagolás: 2 x 100-200 mg Parecoxib -

prodrug, aktív metabolitja a valdecoxib első injekciós készítmény a szelektív COX-2 gátlók között Etoricoxib - Bipiridin származék a legszelektívebb COX-2 gátló vegyület Nimesulid - Gyenge sav - erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et - Csökkenti a szabad oxigéngyökök keletkezését - gátolja a foszfolipáz-A2 enzimet - Gátolja a porcdestrukciót - Orálisan adva jól felszívódik - 99%-ban kötődik a plazmafehérjéhez Mellékhatások - ritkán súlyos májkárosodás léphet fel Javallatok: akut fájdalmak, dysmenorrhoea. Ellenjavallatok: májbetegség, gyerekeknél, terheseknél és szoptatás alatt. Adagolás: 2 x 100 mg. Meloxicam - Kevéssé szelektív COX-2 gátló Rheumatoid arthritis I. NSAID II. Kortikoszteroidok III. Lassan ható antireumatikumok, remittív szerek, betegség lefolyását módosító szerek – bázisterápiás szerek * I. NSAID Csökkentik az akut gyulladást és a fájdalmat 4 hét sikertelen kezelés – más NSAID

II. Kortikoszteroidok Nem befolyásolják a betegség lefolyását, az ízületi és a porckárosodás folytatódik Indikáció Belső szervi manifesztáció Akut polyarthritises shubok jelenléte Nincs válasz a NSAID kezelésre Hatásmechanizmus - Gátolják a gyulladás mindegyik fázisát – vascularis, cellularis, kötőszöveti reparációs - Gátolják az arachidonsav felszabadulását - Szelektív COX-2 gátlás - Gátolják a fibroblastok proliferációját Mellékhatások - Súlynövekedés - Cushingoid tünetek - Nő a CV kockázat és az osteoporosis veszélye Adagolás - kezdés: kis dózis – 5-10mg prednisolon, estleg 15-20mg - Csökkenteni 10mg alá - Egy adagban III. Lassan ható antireumatikumok 1. Immunszuppresszívszerek a) Citotoxikus szerek - Methotrexat - Leflunomid - Mycophenolat mofetil - Azathioprim - Cyclophosphamid - Chlorambucil b) Cyclosporin 2. Immunmodulátorok a) Anticitokinek TNF- α-antagonisták - Etanercept - Infliximab - Adalimubab

IL-1-receptor antagonisták - Anakinra b) Szintetikus származék - Levamisol 3. Antimaláriás szerek - Hydroxychloroquin - Chloroquin 4. Egyéb szerek - Aranysók - Penicillamin - Sulfasalazin 1. Immunszuppresszívszerek a) Citotoxikus szerek Methotrexat - Hatás – 4-6 hét - Jól tolerált - Perszisztáló aktív folyamat estén Hatásmechanizmus - folsav-antagonista, gátolja a dihidrofolsav-reduktázt - RA – aminoimidazolkarboxamid-transzformiláz és timidiált szintáz gátló kemotaxis gátlása Mellékhatás - hányinger, nyálkahártyák ulceratiója - Májkárosodás – dózisfüggő, májenzimértékek emelkedése - Csontvelő depresszió - Nem carcinogen Kontraindikáció - vese-, májbetegségek - Alkoholizmus - Leuko-, thrombocytopaenia - terhesség Adagolás - 15-17,5 mg/hét – 30-35mg/hét dózisig Leflunomid - új, hatékony, alternatív szer (methotrexat nem tolerálható) - Methotrexattal kombinálva – kedvező hatás Hatásmechanizmus - Gátolja a

dihidroorotat-dehidrogenázt – csökken a RNSszintézis, a stimulált sejtek növekedése, a T-sejtek proliferációja és a B-sejtek által termelt autoantitestek mennyisége Farmakokinetika - Aktív metabolit T1/2 – 15 nap - Kötődnek a plazmafehérjékhez - Hatás – 4-8 hét Mellékhatás - GI panaszok, májenzimértékek növekedése - Bőrkiütés, alopecia - Teratogén Kontraindikáció - májbetegség, terhesség Adagolás - 3 nap telítőadag – napi 100mg, p.o - Napi 20mg fenntartó dózis Mycophenolat mofetil Hatásmechanizmus - Mycophenolsav – aktív metabolit – gátolja acitozinmonofoszfát-dehidrogenázt és a T-ly proliferációját - Gátolja a fvs-ek endothelhez történő adhézióját Mellékhatás - GI, máj és vérképzőrendszer károsodása Adagolás - Napi 2g Egyéb citotoxikus szerek Indikációk - Cak súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló, reverzibilis formában - Életveszélyes komplikációk Mellékhatások - Fokozzák a malignus

betegségek kialakulásának esélyét - Csontvelődepresszió - májkárosodás Azathioprin, cyclophosphamid - Csökkentik az újabb ízületek megbetegedése - Lassítják – megállítják – a folyamatot Chlorambucil - Toxikus - Csontvelődepresszió - Azoospermia, amenorrhoea - Nö a malignus betegségek kialakulásának esélyét - Minden más terápia sikertelensége estén b) Cyclosporin - Csökkenti a sejtes immunválaszt - Gátolja a stimulált T-ly indukálta IL-2 és IL-3 és az INF-γ gének transzkripcióját Mellékhatások - Vesekárosító – szteroid fokozza - Hypertonia, hyperglykaemia Adagolás - 7,5mg/nap 2. Immunmodulátorok a) Anticitokinek TNF- α-antagonisták - A TNF-α – nagy mennyiségben RA-es ízületekben - A synovialis macrophagok és ly-k termeli - Csak ha a klasszikus antireumatoid szerek nem voltak hatásosak Etanercept - humanizált TNF-α receptor-fúziós fehérje Hatásmechanizmus - Megköti a TNF-α-t a szérumban – biológiailag

inaktiválja Farmakokinetika - Cak parenteralisan adható - T1/2 – 70h Mellékhatások - Felső légúti megbetegedések Adagolás: 25mg s.c hetente 2x, monoterápia, vagy methotrexattal Infliximab - TNF-α-ellenes monoklonális antitest Hatásmechanizmus - A keringésben megköti a TNF-α-t, megelőzi a kötődését a gyulladásos sejtek felszínén lévő TNF-α-receptorokhoz - Gátolja a TNF-α aktivitását Mellékhatás - Fertőzések - Ellenanyagtermelődés Adagolás - 3mg/kg iv inf, a 2 és a 6 héten ismételve, majd 8 hetente - Monoterápia, vagy methotrexattal Adalimumab - Rekombináns humán TNF-α-ellenes monoklonális antitest - Gátolja a TNF-α kötődését a sejtfelszíni R-hoz – gátolja a Tsejt- és a macrophagfunkciókat - Monoterápia, vagy methotrexattal IL-1-receptor antagonisták Anakinra - 100mg/kg sc - infekció és sepsis veszélye b) Szintetikus származék Levamisol Hatások - Immunmodulátor - A celluláris immunrendszer válaszkészsége

visszatér a N szintre - Fokozza a kemotaxist, a fagocitózist, és a T-ly aktivitását Mellékhatások - Kiütések, vérképzőrendszer károsodás - Hányás, nyálkahártya-fekélyek Adagolás: napi 40-50mg (1. héten), 80-100mg (2 héten), 120150mg (3 héttől) - Hatás – 3-4 hónap 3. Antimaláriás szerek - Enyhítik a tüneteket, nem befolyásolják a folyamatot - Lupus erythematosusban is Hatásmechanizmus - Immunszuppresszív hatás – gátolják a T-sejt-aktivációt, a mitogénindukált lymphocytaproliferációt, a kemotaxist - Stabilizálják a lizozómamembránt - Gátolják az oxigéngyökök képződését és az IL-1 termelődést Farmakokinetika - Lerakódnak számos szervben – retina, tüdő, máj, vese Mellékhatás - Retinakárosodás – fényérzékenység, vakság - Bőrléziók, leukopaenia, idegrendszeri károsodás, GI panaszok Adagolás - chloroquin: 250mg/nap - Hydroxychloroquin: 2 x 200mg - Javulás: 3-6 hónap 4. Egyéb szerek Aranysók -

aurothiomalat, aurothioglucose - Olyan formákban melyek egyéb szerekre nem reagálnak Hatásmechanizmus - Gátolják a fvs-migrációt, a fagocitózist - Membrán stabilizáló hatás - IL-1 termelés gátlása - Gátolják a betegség progresszióját Farmakokinetika - Oralis felszívódás – rossz - Im adagolás - Erősen kötődnek a plazmafehérjékhez - Különböző szövetekben koncentrálódnak – ízületi synovialissejtek, macrophagok, máj, vese, mellékvesekéreg - Felezési idő – 1 hónap Mellékhatások - Bőr és nyálkahártya károsodás: viszketés, erythema, exfoliativ dermatitis, stomatitis, pharyngitis, colitis - Vesekárosító, májkárosító - Vérképzést károsító - Hiperszenzitív reakció - Encephalopathia, neuropathia Adagolás - Kezdetben 50mg/hét, im - Lassan emelni 1g/hét - Fenntartó dózis 50 mg/hét, évekig - 4 hónap hatástalan – más kezelés Penicillamin - hatás: hetek, javulás: hónapok Hatásmechanizmus - Módosítja

az immunfolyamatokat - Gátolja a kollagén szintézisét - Gátolja a macrophagok tevékenységét - A komplement aktiválódást, az Ig-termelődést - Fémionokkal kelátot képez Mellékhatások - GI: hányinger, hányás, anorexia, ízérzésváltozás - Bőr és nyálkahártya-léziók - Vérképzőrendszer és vesekárosodás - Myastenia gravis – tartós szedés Adagolás - Kezdetben 250mg/nap, 13 hónap múlva 500-700mg/nap - Aranysókkal nem kombinálható – megköti az aranyat Sulfasalazin (salazosulfapyridin) Hatásmechanizmus - Sulfapyridin és szalicilát kombinációja - A bélben 5-amino-szalicilsav és sulfapyridin - Csökkenti az IgM és IgA rheumatoid faktor képződését Mellékhatások - GI tünetek, anaemia, leukopenia - Vese károsító - KIR: fejfájás, szédülés, hallucináció - Hiperszenzitív reakciók - Átmeneti infertilitás (férfiak) - Nem teratogén Farmakokinetika - Rossz felszívódás – po - Hatás: 6-10 hét Adagolás: 500mg/nap,

hetente emelhető 500mg-mal, max 3g/nap Köszvény ellenes szerek - klinikailag: hyperurikaemia és ízületi gyulladás - A húgysav a nukleoproteinek anyagcsere végterméke - két-háromszorosára emelkedett húgysavszint – az ízületek környékén, a porcszövetben a húgysav nátrium formájában válik ki. Így keletkeznek a tophusok - A kivált húgysavas nátriumkristályokat a fehérvérsejtek fagocitálják - fagocitózis során: degeneratív enzimek, kemotaktikus vegyületek és savas anyagok szabadulnak fel - fokozott kristályképződés – az ízületben fokozódik a fagocitózis, így újabb destruktív és savas kémhatású anyagok szabadulnak fel – a gyulladásos folyamat tovább fokozódik A magas húgysavszint és a köszvény oka: - a húgysav csökkent kiválasztása a vesében - a vese valamilyen elváltozásának - bizonyos gyógyszerek – diuretikumok, kis dózisú szalicilát, nikotinsav, alkohol – húgysavürítést gátló hatásának a

következménye - a húgysav fokozott képződése – enzimdefektus következtében létrejövő fokozott purinszintézis, vagy nagyfokú sejtpusztulás (citosztatikumokkal történő kezelés) Köszvény ellen alkalmazott vegyületek: 1. A fehérvérsejtek migrációjának a gátlása: colchicin 2. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek: indometacin, piroxicam, ibuprofen, naproxen, kortikoszteroidok 3. A húgysavszintézist gátló vegyületek: allopurinol; 4. A húgysav ürítését fokozó vegyületek: probenicid, sulfynpirazon. 1. A fehérvérsejtek migrációjának a gátlása Colchicin - hatékonyan gátolja a fájdalmas heveny köszvényrohamot - megakadályozza a kiújulását - specifikus hatás köszvényre (diagnosztikus) Hatásmechanizmus - Gátolja a leukocyták migrációját a gyulladásos gócba – nem jön létre fagocitózis - a gyulladás önmagát erősítő folyamata megszakad Mellékhatásai - hasi fájdalom, hasmenés, hányás - hajhullás,

csontvelő-károsodás, vesekárosodás - A tünetek megjelenésekor a kezelést abba kell hagyni a még súlyosabb mellékhatások elkerülése érdekében. Adagolás - Akut köszvényes roham – óránként, majd két óránként 0,5-0,6 mg-os dózisban adjuk - az összdózis 1,83 mg, a maximális tolerálható adag 6-7 mg naponta - Profilaktikusan: 0,5-1,5 mg naponta, ill. másodnaponta 2. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek NSAID - PG-ek szintézisének gátlása - Indometacin, phenylbutazon – gátolja az urátkristályok fagocitózisát Adagolás - 3-4 x 50mg, majd csökkenteni: 3-4 x25 mg Glukokortikoidok Prednisolon: kezdeti dózis 40 mg 3. A húgysavszintézist gátló vegyületek Allopurinol - Az allopurinol és metabolitja az alloxantin (oxypurinol) nem kompetitíven gátolják a xantin-oxidázt – a húgysav képződését (a xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin átalakulását xantinná, majd húgysavvá) - Csökkenti a plazma

urátkoncentrációját a már kialakult tophusok feloldódását - Az allopurinol terápia évekig, esetleg egész életen át tart. Mellékhatások - allergiás reakció, néha súlyos exfoliatív dermatitis - A kezelés első heteiben fokozódhat a köszvényes rohamok gyakorisága (colchicin vagy indometacin) - hányinger, hányás, hasmenés - csontvelő-károsodás, vasculitis és perifériás neuritis - ritka Adagolás - kezdetben napi 100 mg, amit 3 hét alatt kell emelni a hatásos napi 300 mg-ig 4. A húgysav ürítését fokozó vegyületek Probenicid - Gátolja a húgysav visszaszívódását a proximalis tubulusokban - Nincs fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatása – az akut rohamban hatástalan Mellékhatások gastrointestinalis panaszok, allergiás tünetek Adagolás - az első héten 0,5 g, amit aztán napi 12 g-ra kell emelni - Kezdetben nagymértékben fokozódik az urátürítés, a vizeletben urátkristályok jelenhetnek meg (pl. 510 g

nátrium-bikarbonát) * Gyógyszerinterakció - gátolja az indometacin, néhány cefalosporin, a tiazidok és a penicillinek tubularis szekrécióját - Aspirinnal nem szabad kombinálni – antagonisták Sulfinpyrazon - oxphenylbutazon származék - Gyengéb mint a probenecid - csökkenti a vérlemezkék aggregációját is - Gyulladásgátló hatása kisebb, mint a phenylbutazoné Mellékhatások - Gyomor-bélpanaszok - csökkent vesefunkciónál óvatosan kell adagolni – vesekövek megelőzése érdekében bő folyadékbevitelre van szükség Adagolás - Kezdetben 2x 50mg, emelni lehet 4 x100mg-ra Kölcsönhatások - Fokozza az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását - Az aspirinnal kölcsönösen gátolják egymás hatását - a sulfinpyrazon és probenicid társítása – húgysavürítő hatásaik összeadódnak