Kémia | Tanulmányok, esszék » Ujváry István - Dizájner drogok

Dizájner drogok Történet, kémia és ismert hatások Ujváry István, PhD c. egyetemi docens, BME Vegyész- és Biomérnöki Kar és iKem BT A Józsefvárosi Addiktológiai Délután-on elhangzott előadás bővített változata Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, Budapest, VIII., 2012 május 10 Dizájner drogok (1985) § designer drug,* dizájner drog, „törvényre szabott”, v. „törvénykerülő” drog A kábítószer-listákon szereplő anyagokétól néhány atommal eltérő kémiai szerkezetű (fél)szintetikus pszichoaktív szer, azaz a tiltott szerek helyettesítőjeként jelenik meg. Ellenőrzés alá vonásáig jogi következmények nélkül terjeszthető. Az ilyen drogokat általában szakirodalmi közleményekből választják ki & állítják elő. Új, korábbról nem ismert vegyület igen ritkán kerül forgalomba. Valamint: divatos, trendi, ill. „cseles” *Eredeti megfogalmazás: Henderson a fentanilokra lásd: Baum, R.M (1985) New variety

of street drugs poses growing problem Chem Eng News 63(36): 7-16 ill. Ujváry I (1994) Természetes és szintetikus kábítószerek kémiája Magyar Kémikusok Lapja 49: 49-57 http://www.designerdroghu http://www.dizajnerdroghu A PIAC: az európai kábítószerhasználat havi prevalenciája becslés, 2007–2009. évi adatok alapján Kábítószer (utcai ár, EUR / g) Több száz millió € havonta! kannabisz (7) kokain (62) serkentők Ecstasy (100) amfetaminok (17) heroin (100) Az „elmúlt hónapban” az adott szert fogyasztók száma (millió) (15–64 éves korcsoport) EMCDDA (2011) A kábítószer-probléma Európában. Éves jelentés Új pszichoaktív anyagok észlelése az EU-ban Újonnan azonosított drogok száma hatástípus szerinti csoportosítás Összesen 2005-2011 egyéb 15 szint. kannabinoid 43 stimuláns 73 hallucinogén 27 A Kábítószer és Kábítószer-függőség Európai Központja, Lisszabon, Portugália EMCDDA & EUROPOL Reports

2006-2011 A „dizájner drogok” története (1920 – 2012) Kémiai csoport Példák 1925 • morfin észterek 3-benzoil-morfin, 6-acetil-3-propionil-morfin 1960 • arilciklohexilaminok PHP, TCP (fenciklidin analogonok) • • 1980 • • 2000 • • 2010 • • 2015 • fentanilok a-metilfentanil, 3-metilfentanil fenetilaminok DOM, MDMA, PMA, DOB (PIHKAL vegyületek) fenilpiperidinek MPPP (petidin / meperidin analogonok) triptaminok DIPT, Foxy (TIHKAL vegyületek) piperazinok BZP, mCPP, TFMPP, 2C-B-BZP szintetikus kannabinoidok JWH-018, JWH-250, RCS-4 (Spice termékek) katinonok mefedron, MDPV, nafiron arilciklohexilaminok metoxetamin, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCE ?? A tudományos szakirodalom: a dizájner drogok bő forrása Notórius ópioidok 1. Piperidinek N CH3 O H3C N N CH3 C2 H 5 OC2H5 O OR O MPPP petidin meperidin petidin „fordított észter” desmethylprodine Dolargan ® 3x morfin, 25x petidin (1947; 1982 - „új heroin”)

Fentanilok p 3 a N N O CH3 Morfinhoz viszonyított hatáserősség fentanil a-metil-fentanil 200 x 1000 x p-fluór-fentanil 3-metil-fentanil 1500 x 3000 x dextrometorfán R = CH3 köhögéscsillapító dextrorfán R= H hallucinogén (NMDA receptor) Dubrovka-színház Moszkva, 2002. Október carfentanil + halothan 127 halott Egyes fentanilok állatok immobilizálására is használatosak Egy Parkinson-kórt okozó „designer drog” és tudományos hozadéka Krimino-toxikológiai különlegességek az USA keleti és nyugati partján  1977 - MPPP-t előállító & fogyasztó vegyész került kórházba Parkinson-kór tüneteivel  1982 - 4 fiatal „utcai heroin”-injektáló került kórházba Parkinson-kór tüneteivel EtC O EtC O EtOC O O O „fordított” petidin petidin, meperidin (Demerol®,Dolargan®) 1-metil-4-propioniloxi-4-fenilpiperidin fájdalomcsillapító (MPPP) kezeletlen + MPTP vagy HO BOMLÁS az előállítás során N Me

bioaktiválás in vivo Rhesusmajom dopaminerg neuronjainak roncsolódása a középagyban (substantia nigra) iv MPTP hatására összdózis: 17 mg MPTP 7 nap alatt (agyi metszetek) N Me N Me N Me N Me MPTP oxidáció (MAO-B) + N Me MPDP+ oxidáció (MAO-B) + MPP+ N Me idegméreg szennyező normális sejtpopuláció: <10 % A Parkinson-kór állatkísérleti modellje! Burns BS et al (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80: 4546 Langston JW et al (1983) Science 219: 979 Notórius ópioidok 2. A „крокодил” Oroszországban kodeintartalmú gyógyszerek recept nélkül kaphatók! acetaminofen 300 mg; koffein 50 mg; kodein 8 mg; fenobarbital 10 mg; propifenazon 250 mg N CH3 CH3O O kodein OH N CH3 N CH3 vörös foszfor kat. hidrogénezés jód forralás majd: aq. HI napjainkban HÁZILAG! HO O dezomorfin 8-10x morfin (demetilezés) korábban iparilag CH3O O Cl a-chlorocodide Dizájner drogok -- egyszerű példák Stimulánsok NH2 NH2 CH3 H3C

amfetamin mesterséges NH2 CH3 F 4-metilamfetamin 4-MA Hallucinogének H3C H3C 4-fluoramfetamin 4-FA CH3 N N CH 3 CH3 CH3 N H N,N-dimetiltriptamin Piptadenia, Virola, Psychotria fajok és Phalaris pázsitfűfélék alkaloidja CH3 N H N,N-diizopropiltriptamin DIPT (Shulgin) A mefedron egy „dizájner” származéka metil etil mefedron O H3C 4 H N H CH3 O H C H H3C H N H CH3 CH3 C H 4-metil-metkatinon 4-MMC (1929) 4-metil-etkatinon 4-MEC (2010) Hazánkban 2011. 01 01 óta pszichotrop anyagnak minősül Hazánkban szabadon árusítható volt 2012. 01 01-ig A szerkezetmódosítás farmakológiai következményei ismeretlenek. Az efedrin és a katinon szintetikus analogonjai OH H N O O NH2 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 efedrin (1910-es évek) Ephedra fajok alkaloidja H N katinon (1975) bupropion (1971) Catha edulis alkaloidja antidepresszáns gyógyszer oxidáció pl. KMnO4 injektálásakor Parkinson-kór! pl. Észtország és

Oroszország O H N O CH3 CH3 efedron (1928) metkatinon félszintetikus H3C 4 H N CH3 CH3 mefedron (1929) 4-metil-metkatinon szintetikus és seregnyi rokon szerkezetű aminoketon nafiron izo-etkatinon bufedron butilon metilon etilkatinon 4-metiletkatinon MPBP 4-MEC 4-MBC MPPP metedron benzedron pentilon brefedron flefedron b-etil-metkatinon 3,4-dimetilmetkatinon MDPBP bk-MMBDB BMDP BMDB Ujváry I. (2010) A mefedron tündöklése és bukása Élet és Tudomány 65(42): 1318-1321 Az Ivory Wave „fürdősó” átalakulása (2006-2011) más néven: Purple Wave, Vanilla Sky, Whack, MP3, stb. O N O O 2006-2010 CH3 metiléndioxipirovaleron (MDPV) + lidokain szabályozás után O azonos márkanév hasonló hatásmód (dopamin & noradrenalin visszavétel-gátló) eltérő kémiai szerkezet Kiszámíthatatlan mellékhatások (ingerlékenység, hallucinációk, paranoia, agresszió, stb.) N H N 2010- ill. CH3 dezoxipipradol (2-DPMP) nafiron Keverékek? Új

hatóanyag(ok)? Néhány stimuláns hatása patkányagy monoamin-szintjére in vitro Stimulánsok hatása patkányagy szinaptoszómafrakció dopamin-, szerotoninés norepinefrinszállítófehérjéire Vegyület szerkezet név H N O H N O CH3 O A DA, az 5-HT és az NE koncentrációmérés: HPLC-hez kapcsolt elektrokémiai detektálás. O H N O CH3 O H3C in vivo Patkány nucleus accumbens dopamin- és szerotoninszintje intravénás mefedron hatására CH3 CH3 H N CH3 CH3 CH3 CH3 metamfetamin EC50 (nM) DAT SERT NET 8,5 1292,0 13,8 MDMA 51,2 49,6 54,1 metilon 133,0 242,0 152,3 49,1 118,3 62,7 mefedron mefedron mefedron (0,3 ill. 10 mg/kg) Az extracellurális DA és 5-HT koncentrációmérése HPLC-hez kapcsolt elektrokémiai detektálással történt. Baumann MH et al: Neuropsychoparmacology 37, 1192 (2012) A SPICE: „szabadforgalmazású” növénykeverék marihuánaszerű hatással 2008. december (Aranyvasárnap) el.füstölő .

7750,- Ft + ÁFA 1150,- Ft + ÁFA Ujváry I. (2009) Fű, fűszer, füstölő I-II Élet és Tudomány 64(33): 1002-1004; 64(34): 1043-1045 „Szintetikus marihuána” - a Spice-jelenség (2008) „Dizájner” kannabinoid receptor agonisták a szabadpiacon CH3 Receptoraffinitás in vitro, Ki (nM) CB1 CB2 OH H3 C H3C 41 36 9,5 2,9 CH3 O THC (1964) tiltólistán (1971) leggyakoribb hatóanyaguk: O N CH3 JWH-018 (1998) néhány országban még legális Más terméknevek: Gorilla, Yucatan Fire, Smoke, Skunk, Genie, Sence, Galaxy Gold, Space, Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Pep Spice Twisted, Scope, Magic, Forest Humus, Smoke XXX, stb. Eltérő kémia, hasonló pszichoaktivitás Ismeretlen farmako-toxikológia! Tudományos előzmény: fájdalomcsillapítók kutatása Bioorg Med Chem 13, 89-112 (2005) variabilitás ! A Spice-drogok használatának vélt okai és valós problémái OKOK  legális marihuánapótló  drogtesztek nem mutatják ki 

újfajta pszichoaktivitás ?  új divat ? (internet / média szerepe!)  biztonságosnak vélt (természetesnek mondják.) ?  más okból ? GONDOK – többörösen-vak próba! Senki nem tud semmit?  nem tanulmányozott farmakológia / toxikológia  a befolyásoltság következményei nem ismertek (akut hatások, baleset?)  a rendszeres használat következményei nem ismertek (függőség; krónikus hatások?)  kimutatás testnedvekből nem megoldott (baleset, kezelés, börtön, stb.) A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint generikus szabályozás – a kémiai szerkezet rokonsága alapján Pl. 66/2012. (IV 2) Kormányrendelet „A dózis teszi a mérget !” Paracelsus (1493-1541) „.a szuper új milligram pontos mérlegünkről kiderült, hogy minden, csak nem pontos Úgyhogy most várjuk az új érkezését, ami kb egy hét és nagyjából fél millió forintba kerül.” Kommentár nélkül. ?? Összefoglalás

– Kihívások  az árult szerek kémiai összetétele ismeretlen / változó  azonosításuk, (igazságügyi) vizsgálatuk új módszereket igényelhet  akut / krónikus farmakotoxikológiai hatásuk ismeretlen  a befolyásoltság következményei nem ismertek (baleset?)  szabályozásuk megoldatlan (Nem emberi fogyasztásra!.)  jogbizonytalanság (tudja-e az elkövető, mi tiltott, mi nem?)  új anyagok előrejelzése szakirodalmi tájékozottsággal lehetséges felkészültség – éberség – józan ész – előrelátás „DROGVIGILANCIA” az analitikai és gyógyszerkémia, ill. igazságügyi toxikológia szerepe! O NCH3 C=O O CH Cl N C N H N C H P H N S Cl N OCH3 D H O F H N Br Köszönöm a figyelmet!