Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Graf Márton - A szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatása egyes szerotonin altípusok működésére patkányban

A szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatása egyes szerotonin receptor altípusok működésére patkányban Ph.D értekezés tézisei Graf Márton Szentágothai János Idegtudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem Budapest, 2005 2 A szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatása egyes szerotonin receptor altípusok működésére patkányban Ph.D értekezés tézisei Graf Márton Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományok Doktori Iskola Program: Klinikai idegtudományok Programvezető: Prof. Dr Nagy Zoltán Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet Neurokémiai és Neuropszichofarmakológiai Laboratórium Budapest, 2005. 3 4 patkányokon vizsgáltuk az SSRI-k szorongáskeltő hatását az ún. társas Bevezetés magatartás tesztben. A szelektív szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) felvétel gátló antidepresszánsok (SSRI-k) hatásossága számos pszichiátriai és neurológiai 2.

kórképben igazolt. Ezek közé tartozik a depresszió, a disztímia, a pánikzavar, a Melyik szerotonin receptor aktivációja váltja ki a sztereotip mosakodás (self-grooming) fokozódását? kényszerbetegség, a szociális fóbia és a bulímia [16]. A szerotonerg neurotranszmisszióról szerzett ismereteink rohamosan bővülnek, a legutóbbi kutatások szerint legalább 14 különböző szerotonin receptor altípus és számos neuronális pálya közvetíti a szerotonin hatásait [12]. Annak ellenére, hogy a szerotonin felvétel gátlása röviddel az SSRI gyógyszerek bevételét követően megtörténik, a klinikai hatás késleltetett, és a kezelés kezdeti szakaszában legfeljebb csak a mellékhatások jelentkeznek [12, 16]. Az egyik vezető elmélet szerint az SSRI-k terápiás hatásában és a mellékhatások iránti tolerancia kialakulásában egyes szerotonin receptorok deszenzitizációja fontos szerepet játszik [12, 16]. Az akut SSRI kezelés patkányokban

általában sztereotip mosakodást (selfgrooming) indukál. A self-grooming a szorongással is összefüggő magatartás, és számos vizsgálat szerint ennek fokozott jelenléte a kényszerbetegségre jellemző viselkedés megfelelője rágcsálóknál [10, 13]. Az 5-HT2C/2B receptor agonista m-CPP is intenzív sztereotip mosakodást vált ki patkányokban, és humán vizsgálatokban fokozza a pánikbetegség és a kényszerbetegség tüneteit [1, 8]. A második vizsgálatban (Vizsgálat II) m-CPP valamint szelektív 5HT2C és 5-HT2B antagonista vegyületek alkalmazásával tanulmányoztuk e receptorok sztereotip mosakodásban betöltött szerepét. Célkitűzések 1. Milyen szerotonin receptorok közvetítik az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását? Az SSRI gyógyszerek egyik lehetséges és viszonylag gyakori kezdeti mellékhatása a szorongás. A szelektív szerotonin felvétel gátlók akut alkalmazás mellett állatkísérletekben is a szorongás tüneteit eredményezik [13].

Az SSRI-k okozta szorongás tanulmányozását korábban megnehezítette, hogy nem álltak rendelkezésünkre olyan vegyületek, melyek szelektíven kapcsolódnak egyes szerotonin receptor altípusokhoz. Első vizsgálatunkban (Vizsgálat I.) új, altípus-szelektív 5-HT receptor antagonisták segítségével, 3. Milyen hatása van a tartós SSRI kezelésnek az 5-HT1A receptorok funkciójára? Az SSRI-k terápiás hatásának eléréséhez és a kezdeti mellékhatások megszűnéséhez általában heteknek kell eltelnie. Az SSRI-k késleltetett hatásának magyarázatát számos kutatás vizsgálta. Az egyik vezető elmélet alapján a központi szerotonerg idegsejteken található, a szerotonin felszabadulását gátló preszinaptikus 5-HT1A autoreceptorok fokozatos deszenzitizációja a teljes hatás kialakulásának előfeltétele [12]. Az elmélet szerint az SSRI-k által kiváltott kezdeti szinaptikus 5-HT koncentráció emelkedés hatására a preszinaptikus 5-HT1A

autoreceptorok érzékenysége fokozatosan lecsökken. Ezáltal megszűnik a szerotonin felszabadulás negatív 5 6 feedback gátlása, és az agyi 5-HT koncentráció tovább emelkedhet, ezáltal 5. elérve a terápiás hatáshoz szükséges szintet. Milyen hatással van az agyi szerotonin koncentráció nagymértékű csökkentése az 5-HT2C receptor funkcióra? A harmadik kísérletsorozatban (Vizsgálat III.) azt tanulmányoztuk, hogy milyen hatással van a tartós SSRI kezelés az 5-HT1A receptorok funkciójára. Az affektív zavarok monoamin elmélete szerint a depresszió Ehhez az 5-HT1A agonista 8-OH-DPAT beadását követő fiziológiai és kialakulásában az agyi 5-HT koncentráció lecsökkenése fontos szerepet játszik viselkedéses reakciókat vizsgáltuk patkányokban krónikus SSRI kezelés előtt [16]. Depressziós betegekben egyes 5-HT receptorok fokozott szenzitivitását is és után. A kísérletben Sprague-Dawley és Fawn-Hooded patkányokat

megfigyelték, ami összefüggésbe hozható az alacsonyabb 5-HT hasonlítottunk össze, mely utóbbi a depresszió és szorongás egyik ismert koncentrációval [3]. Az ötödik vizsgálatban (Vizsgálat V) az 5-HT2C kísérletes genetikai állatmodellje [11]. receptorok szenzitivitását vizsgáltuk Sprague-Dawley patkányokban, p-CPAval előidézett agyi szerotoninszint csökkentést követően. Az 5-HT2C funkciót 4. Milyen hatása van a tartós SSRI kezelésnek az 5-HT2C receptorok m-CPP-indukálta erekció és sztereotip mosakodás megfigyelésével mértük. működésére? 6. Nagyszámú állatkísérletes és humán vizsgálat utal arra, hogy bizonyos Hogyan befolyásolja a fluoxetin az epilepsziás rohamok előfordulását WAG/Rij patkányokban? posztszinaptikus receptorok, pl. az 5-HT2C receptor deszenzitizációja is szerepet játszhat az SSRI-k hosszú távú hatásainak létrejöttében. Mind a paroxetin, mind a fluoxetin tartós alkalmazása szignifikánsan

csökkentette az 5-HT2C/2B receptor agonista m-CPP hatását patkányok lokomotoros aktivitására [5] és a krónikus fluvoxamin kezelésnek is hasonló eredménye volt [17]. A fluoxetin tartós alkalmazása ráadásul jelentősen mérsékelte az m-CPP és más szorongáskeltő vegyületek anxiogén hatását a patkány társas magatartás tesztben [2, 13, 14]. Emberekben a tartós paroxetin terápia csökkentette az mCPP által kiváltott prolaktin szekréciót és testhőmérséklet-növekedést [9] A hosszú távú SSRI kezelés fent leírt következményei mind az 5-HT2C receptorok deszenzitizációjára utalnak [2, 5, 9, 17]. A WAG/Rij patkánytörzsön végzett elektrofiziológiai és farmakológiai vizsgálatok alapján ezt a patkánytörzset a szakirodalomban a humán absence epilepszia genetikai állatmodelljének tekintik [15]. Korábbi vizsgálatok bebizonyították, hogy ezekben az állatokban a szerotonin fontos szerepet játszik az epileptikus aktivitás (tüske-hullám

mintázat gyakoriság és időtartam) szabályozásában [15]. Egereken végzett kísérletekben az SSRI fluoxetin és legfontosabb metabolitja a norfluoxetin antikonvulzáns hatásúnak bizonyult [4]. Ezen irodalmi adatok alapján célkitűzésünk az volt, hogy a fluoxetin epileptikus tevékenységre kifejtett hatását tanulmányozzuk WAG/Rij patkányokban (Vizsgálat VI.) A negyedik vizsgálatban (Vizsgálat IV.) a krónikus SSRI terápia 5-HT2C receptor szenzitivitásra kiváltott hatását tanulmányoztuk az m-CPP-re adott (és bizonyítottan 5-HT2C receptorok által közvetített) viselkedéses válaszok változásának megfigyelésével. 7 8 magatartási egységek felismerésében nagy tapasztalattal rendelkező személy Módszerek értékelte. A következő magatartási egységeket soroltuk a társas magatartási 1. formák közé: a társ szaglása, genitális részének szaglása, békés követése, Kísérleti állatok tisztítása, agresszív tisztítása,

üldözése, harapása, ütése, rúgása, meglökése, Az összes kísérlet az NIH Guide for the Care and Use of Laboratory átbújás alatta, átmászás fölötte, domináns és szubmisszív testtartás és birkózás Animals előírásainak megfelelően történt. A vizsgálati protokollokat az a társsal. Pontoztuk ezen kívül az ágaskodást, a vonalkeresztezést és a intézetünkben működő Etikai Bizottság jóváhagyta. Az egyéni és társas sztereotip mosakodást. magatartás vizsgálatokban hím Sprague-Dawley (240-330g) és Fawn-Hooded patkányokat (260-330 g) alkalmaztunk. Laboratóriumunkban tenyésztett felnőtt hím WAG/Rij patkányokat (320-420 g) használtunk az epilepszia 3. Vizsgálat II., IV és V vizsgálatokhoz. A standard körülmények között tartott állatok a szabványos Ezekben a kísérletekben az állatokat egyesével egy átlátszó megfigyelő tápot és vizet szabadon fogyaszthatták. A helyiségek állandó hőmérséklete (21±1oC)

és 12 órás sötét/fény periodicitása biztosítva volt. ketrecbe helyeztük, közvetlenül az m-CPP vagy kontroll injekció beadását követően. A sztereotip mosakodást ezután 15 másodpercenként figyeltük és pontoztuk. A megfigyelés időtartama 30 másodpercig tartott, így a maximum 2. elérhető pontszám 120 volt. Az erekciók számát szintén 30 percen keresztül Vizsgálat I. figyeltük és számláltuk. Legalább két héttel a vizsgálatok megkezdése előtt az állatokat négyesével elkülönítettük. A kezelésekhez a patkányokat véletlenszerűen választottuk ki A gyengén megvilágított (5 lux) aréna (60x60x40 cm) az aljára festett vonalak 4. Vizsgálat III. 2 segítségével 10 x 10 cm területekre volt felosztva. A vizsgálatokat megelőzően három alkalommal az állatokat fiziológiás sóoldattal kezeltük és A megfigyelések ideje alatt az állatokat átlátszó henger alakú ketrecekben az arénába helyeztük. A patkányok a társas

magatartás tesztben egy számukra rögzítettük. A patkányokat előzőleg a kísérleti körülményekhez ismeretlen, idegen állattal kerültek össze, amelynek testsúlya legfeljebb 15 g- hozzászoktattuk, így a vizsgálati helyzetben stressznek semmilyen jelét nem mal (<5%) tért el a vizsgált állatétól. A teszthelyzetben szereplő állat-pár mutatták. Ugyanazon kísérlet alatt vizsgáltuk a testhőmérséklet változását azonos módon volt szoktatva és kezelve. A 7,5 perces vizsgálatokat (rektális szonda segítségével), és pontoztuk az 5-HT1A receptor által közvetített véletlenszerű sorrendben, 9:00 és 13:00 óra között végeztük. Az állatok viselkedéses válaszokat (lower lip retraction és masseter-eyeball syndrome). magatartását videoszalagra rögzítettük. Az így készült felvételeket egy számítógépes program segítségével, a kezeléseket nem ismerő, de a 9 10 5. szemben a szelektív 5-HT1A antagonista WAY-100635

nem mérsékelte a Vizsgálat VI. fluoxetin hatását. Ezek az eredmények azt a feltevést igazolják, hogy az SSRIKrónikusan beültetett, frontálisan és parieto-occipitálisan elhelyezett, k szorongáskeltő hatását az 5-HT2C receptorok aktivációja közvetíti. epidurális EEG elektródák, valamint a hátsó nyaki izomba beültetett EMG izomelektródák segítségével poligráfiás felvételeket készítettünk az állatokról (EEG, EMG és motoros aktivitás). Az adatokat személyi számítógépen 2. A sztereotip mosakodást szabályozó szerotonin receptorok tároltuk, és jelenítettük meg. A tüske hullám mintázat összesített Kísérleteinkben az 5-HT2C/2B receptor agonista m-CPP dózisfüggően időtartamának és számának meghatározása az irodalomban leírt kritériumoknak megfelelően, egy számítógépes program segítségével, vizuális fokozta a sztereotip mosakodást patkányokban. A szelektív 5-HT2C receptor antagonista SB-242084

előkezelés kivédte az m-CPP hatását. Ezzel szemben a kiértékelés alapján történt. szelektív 5-HT2B antagonista SB-215505 nem befolyásolta az m-CPP által okozott sztereotip mosakodást. Eredményeink megerősítik azt a korábbi 6. feltételezést, hogy az 5-HT2C receptor aktivációja fokozott sztereotip Statisztikai elemzés mosakodást vált ki. A kapott adatokat egy- vagy többszempontos, valamint ismételt mintavételezéses varianciaanalízissel (ANOVA) és Kruskal-Wallis próbával dolgoztuk fel. A post-hoc összehasonlításhoz a Tukey-Kramer tesztet, a MannWhitney rank sum tesztet és a Newman-Keuls tesztet használtuk 3. A tartós SSRI kezelés 5-HT1A receptorok működésére kifejtett hatása Az 5-HT1A receptor agonista 8-OH-DPAT által kiváltott testhőmérséklet- csökkenés a tartósan fluoxetinnel kezelt állatokban szignifikánsabban kisebb volt, mint a kontroll patkányokban. Ez az adat alátámasztja azt a feltevést, Eredmények hogy a

tartós SSRI kezelés hatására az 5-HT1A receptorok deszenzitizálódnak. A depresszió és szorongás genetikai állatmodelljében, a Fawn-Hooded 1. Az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását közvetítő szerotonin patkányokban a deszenzitizáció gyorsabb és kifejezettebb volt, mint a kontroll receptorok Sprague-Dawley patkánytörzsben. A fluoxetin dózisfüggően csökkentette a társas magatartás időtartamát és fokozta a sztereotip mosakodást, vagyis növelte a szorongást a kísérleti állatokban. A szelektív 5-HT2C receptor antagonista SB-242084 alkalmazásával a fluoxetin szorongáskeltő hatása kivédhető volt. Ezzel 11 12 4. A tartós SSRI kezelés 5-HT2C receptorok működésére kifejtett hatása A 5-HT2C receptorok által közvetített válaszok -az m-CPP indukálta sztereotip mosakodás és erekció- szignifikánsan mérséklődtek a krónikus fluoxetin kezelés hatására. Ez az eredmény arra enged következtetni, hogy a tartós SSRI kezelés

az 5-HT2C receptorok deszenzitizációját idézte elő. Összefoglalás Dolgozatomban elsősorban a szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatásmechanizmusát vizsgáltam. Fluoxetinnel és szelektív antagonistákkal kezelt patkányok társas magatartásának vizsgálata segítségével kimutattam, hogy az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását az 5-HT2C receptorok közvetítik. Ez az eredmény segít megmagyarázni az SSRI antidepresszánsok egyik leggyakoribb mellékhatását, a szorongást, ami általában a kezelés 5. Az agyi szerotonin koncentráció tartós és nagymértékű csökkenésének hatása az 5-HT2C receptor funkciójára kezdeti szakaszában jelentkezik [16]. További kísérletekkel sikerült igazolni, hogy az 5-HT2C receptorok aktivációja fokozza patkányokban a sztereotip mosakodást. Ez az adat az Az irreverzibilis triptofán-hidroxiláz gátló p-CPA az agy szerotonin irodalomból már ismert korábbi állatkísérletekkel és

humán vizsgálatokkal koncentrációjának tartós és nagymértékű csökkenését okozza. A p-CPA-val együtt alátámasztja azt a feltevést, hogy az 5-HT2C receptornak valószínűleg kezelt patkányokban az m-CPP 5-HT2C receptor által közvetített hatásai -az jelentős szerepe van a kényszerbetegség tüneteinek befolyásolásában és erekció és a sztereotip mosakodás- fokozódtak. Ez arra utal, hogy a csökkent gyógyszeres kezelésében [8]. központi szerotonin szint hatására megnövekedik az 5-HT2C receptorok Sikerült bizonyítani továbbá, hogy a tartós SSRI kezelés az 5-HT1A és 5- érzékenysége. Mivel számos tanulmány szerint a depresszió és bizonyos HT2C receptorok deszenzitizációját idézi elő. Ez az eredmény segít megérteni szorongásos zavarok létrejöttében az alacsony agyi szerotonin koncentráció az SSRI-k késleltetett terápiás hatását és a késői mellékhatások kialakulását igen jelentős tényező, ezért

feltételezhetjük, hogy a kísérletünkben kimutatott [12]. jelenség szerepet játszhat a fenti betegségek és azok tüneteinek kialakulásában. Kísérleti patkányok agyi szerotonin szintézisének blokkolásával tartósan és nagymértékben csökkentettük az 5-HT koncentrációját a központi 6. A fluoxetin hatása az epileptikus aktivitásra WAG/Rij patkányokban: a 5-HT1A és 5-HT2C receptorok szerepe idegrendszerben. Ennek hatására az 5-HT2C receptorok által közvetített viselkedéses válaszok felerősödtek, ami arra utal, hogy a receptorok szenzitizálódtak, tehát érzékenységük fokozódott. Depressziós betegekben A fluoxetin összességében az epileptikus aktivitás növekedését okozta a végzett korábbi vizsgálatok és fenti eredményeink is alátámasztják azt a WAG/Rij patkányokban. A szelektív antagonistákkal végzett további feltevést, mely szerint a depresszióban megfigyelhető agyi szerotonin szint kísérletek kimutatták,

hogy ez legalább két különböző 5-HT receptoron csökkenés következtében egyes 5-HT receptorok érzékenyebbé válnak [6, 7]. keresztül megvalósuló, összetett hatás. A szerotonin koncentráció növekedése A WAG/Rij patkányokon végzett vizsgálatok jól használható eszközt az 5-HT2C receptorokon keresztül csökkenti, a 5-HT1A receptorok aktivációján nyújtanak az absence típusú epilepszia tanulmányozásához [15]. Fluoxetinnel keresztül fokozza a tüske-hullám kisülések gyakoriságát és időtartamát. végzett kísérleteink bizonyítékokkal szolgáltak arra, hogy a szerotonin mind az 13 14 5-HT1A, mind az 5-HT2C receptoron keresztül, számottevően, de ellentétes Irodalomjegyzék módon befolyásolja az epileptikus aktivitást absence epilepsziában. Kutatásunk jelentőségét alátámasztja, hogy a klinikumban egyre több, 5-HT receptorokra 1 Bagdy, G., Kalogeras, KT and Szemeredi, K, Effect of 5-HT1C and 5- ható gyógyszer

kerül alkalmazásra, valamint az a tény, hogy mind az absence HT2 receptor stimulation on excessive grooming, penile erection and rohamok, mind a központi szerotonerg neurotranszmisszió mértéke szoros plasma oxytocin concentrations, Eur J Pharmacol, 229 (1992) 9-14. összefüggést mutat a vigilancia napszaki változásával. Reményeim szerint a dolgozatomban ismertetett vizsgálatok és azok 2 Bristow, L.J, OConnor, D, Watts, R, Duxon, MS and Hutson, PH, eredményei hozzájárulnak nemcsak az SSRI gyógyszerek Evidence for accelerated desensitisation of 5-HT(2C) receptors following hatásmechanizmusának tisztázásához, hanem a szorongásos és combined treatment with fluoxetine and the 5-HT(1A) receptor antagonist, hangulatzavarok, valamint az absence epilepszia hátterében húzódó WAY 100,635, in the rat, Neuropharmacology, 39 (2000) 1222-36. szerotonerg mechanizmusok megértéséhez, így alapot nyújthatnak új terápiás 3 eszközök kifejlesztéséhez.

Gurevich, I., Englander, MT, Adlersberg, M, Siegal, NB and Schmauss, C., Modulation of serotonin 2C receptor editing by sustained changes in serotonergic neurotransmission, J Neurosci, 22 (2002) 10529- Köszönetnyilvánítás 32. Ezúton szeretném kifejezni köszönetemet mindazoknak, akik támogattak az értekezés megírásában. Elsősorban témavezetőmnek Dr Bagdy Györgynek, 4 Kecskemeti, V., Rusznak, Z, Riba, P, Pal, B, Wagner, R, Harasztosi, C, aki hatékony szakmai irányításával és kutatási tapasztalatainak átadásával Nanasi, P.P and Szucs, G, Norfluoxetine and fluoxetine have similar nélkülözhetetlen segítséget nyújtott munkám elvégzésében. Munkatársaim anticonvulsant and Ca(2+) channel blocking potencies, Brain Res Bull, 67 közül külön köszönet illeti Dr. Kántor Sándort, aki értékes gyakorlati (2005) 126-32. tanácsaival és aktív részvételével járult hozzá kutatásaimhoz. Szeretném megköszönni Dr. Anheuer Egonné

Zsuzsának, Dr Módosné Ányok Editnek és 5 Kennett, G.A, Lightowler, S, de Biasi, V, Stevens, NC, Wood, MD, Nagy Rezsőné Nórának pótolhatatlan asszisztensi munkájukat, állandó Tulloch, I.F and Blackburn, TP, Effect of chronic administration of segítőkészségüket és kedvességüket. selective 5-hydroxytryptamine and noradrenaline uptake inhibitors on a Köszönettel tartozom kutatótársaimnak Dr. Jakus Ritának, Balogh putative index of 5-HT2C/2B receptor function, Neuropharmacology, 33 Brigittának, Benkő Anitának, Gonda Xéniának, Dr. Juhász Gabriellának, Ádori (1994) 1581-8. Csabának és Andó Rómeónak, akik segítségére mindig számíthattam. Végül, de nem utolsó sorban köszönöm családom és párom megértő türelmét, szeretetét és áldozatos támogatását. 15 6 Middlemiss, D.N, Price, GW and Watson, JM, Serotonergic targets in depression, Curr Opin Pharmacol, 2 (2002) 18-22. 16 7 8 Mikuni, M., Kagaya, A, Takahashi, K and

Meltzer, HY, Serotonin but 14 To, C.T and Bagdy, G, Anxiogenic effect of central CCK administration not norepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced is attenuated by chronic fluoxetine or ipsapirone treatment, in affective disorders, Psychopharmacology (Berl), 106 (1992) 311-4. Neuropharmacology, 38 (1999) 279-82. Pigott, T.A, Zohar, J, Hill, JL, Bernstein, SE, Grover, GN, Zohar- 15 van Luijtelaar, E.L, Drinkenburg, WH, van Rijn, CM and Coenen, Kadouch, R.C and Murphy, DL, Metergoline blocks the behavioral and A.M, Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave neuroendocrine effects of orally administered m-chlorophenylpiperazine discharges tell us about drug effects?, Methods Find Exp Clin Pharmacol, in patients with obsessive-compulsive disorder, Biol Psychiatry, 29 (1991) 24 Suppl D (2002) 65-70. 418-26. 16 9 Vaswani, M., Linda, FK and Ramesh, S, Role of selective serotonin Quested, D.J, Sargent, PA and Cowen, PJ, SSRI

treatment decreases reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review, Prog prolactin and hyperthermic responses to mCPP, Psychopharmacology Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27 (2003) 85-102. (Berl), 133 (1997) 305-8. 17 10 Yamauchi, M., Tatebayashi, T, Nagase, K, Kojima, M and Imanishi, T, Rapoport, J.L, Recent advances in obsessive-compulsive disorder, Chronic treatment with fluvoxamine desensitizes 5-HT2C receptor- Neuropsychopharmacology, 5 (1991) 1-10. mediated hypolocomotion in rats, Pharmacol Biochem Behav, 78 (2004) 683-9. 11 Rezvani, A.H, Parsian, A and Overstreet, DH, The Fawn-Hooded (FH/Wjd) rat: a genetic animal model of comorbid depression and Az értekezés alapját képező publikációk alcoholism, Psychiatr Genet, 12 (2002) 1-16. 1 12 Bagdy, G., Graf, M, Anheuer, ZE, Modos, EA and Kantor, S, Stahl, S.M, Mechanism of action of serotonin selective reuptake Anxiety-like effects induced by acute fluoxetine, sertraline or m-CPP

inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects treatment are reversed by pretreatment with the 5-HT2C receptor and side effects, J Affect Disord, 51 (1998) 215-35. antagonist SB-242084 but not the 5-HT1A receptor antagonist WAY100635, Int J Neuropsychopharmacol, 4 (2001) 399-408. (Impact factor: 13 To, C.T, Anheuer, ZE and Bagdy, G, Effects of acute and chronic 2.779, Idézettség: 39) fluoxetine treatment of CRH-induced anxiety, Neuroreport, 10 (1999) 553-5. 17 18 2 Graf, M., Kantor, S, Anheuer, ZE, Modos, EA and Bagdy, G, m-CPP- spike-wave discharges in a genetic rat model of absence epilepsy, Brain induced self-grooming is mediated by 5-HT2C receptors, Behav Brain Res, Res, 1008 (2004) 236-44. (Impact factor: 2389, Idézettség: 1) 142 (2003) 175-9. (Impact factor: 2817, Idézettség: 7) Az értekezéshez kapcsolódó előadások és poszterek 3 Jakus, R., Graf, M, Juhasz, G, Gerber, K, Levay, G, Halasz, P and Bagdy, G., 5-HT2C receptors

inhibit and 5-HT1A receptors activate the 4 1 Bagdy, G., Graf, M, To, CT, Kantor, S A szerotonin-2C (5-HT2C) generation of spike-wave discharges in a genetic rat model of absence receptorok szerepe a szorongásban és a szorongás gyógyszeres epilepsy, Exp Neurol, 184 (2003) 964-72. (Impact factor: 3676, kezelésében. CINP Hungarian Regional Congress, Budapest, Idézettség: 8) Neuropsychopharmacol. Hun 3S3: S18-5A, 5B; 2001 Kantor, S., Graf, M, Anheuer, ZE and Bagdy, G, Rapid desensitization 2 Bagdy, G., Graf, M, To, CT, and Kantor, S: The role of 5-HT2C of 5-HT1A receptors in Fawn-Hooded rats after chronic fluoxetine receptors in anxiety and anxiolytic pharmacotherapy. treatment, Eur Neuropsychopharmacol, 11 (2001) 15-24. (Impact factor: Neuropsychopharmacologia Hungarica III. Suppl 3 : 74-75, 2001 2.437, Idézettség: 14) 3 5 Bagdy, G., Graf, M, Kantor, S Fokozódhat-e a szorongás és agresszió az Graf, M., Benko, A, Adori, C, Ando, RD and Bagdy, G, Effects of

SSRI antidepresszánsok mellékhatásaként? Klinikai adatok és chronic changes in serotonergic neurotransmission on 5-HT2C receptor következtetések a legújabb kísérletes hatásmechanizmus-vizsgálatok function in the rat, (submitted for publication) tükrében. Előadás Magyar Pszichiátriai Társaság, V Nemzeti Kongresszus, Budapest, Magyarország. Absztrakt kötet: 12; 2002 Egyéb, a témához kapcsolódó közlemények 4 1 2 Kantor, S., Jakus, R, Juhasz, G, Graf, M, Halasz, P, Bagdy, G Effects Graf, M., Jakus, R, Kantor, S, Levay, G and Bagdy, G, Selective 5- of the 5-HT2 receptor antagonist ritanserin on EEGQ, motor activity, and HT1A and 5-HT7 antagonists decrease epileptic activity in the WAG/Rij sleep: changes at the light-dark phase shift. 4th Internetional Congress of rat model of absence epilepsy, Neurosci Lett, 359 (2004) 45-8. (Impact Pathophysiology, Budapest, Hungary, June 29-July 5. Acta Physiol Hun factor: 2.019, Idézettség: 8) 89.P:276; 2002

Jakus, R., Graf, M, Ando, RD, Balogh, B, Gacsalyi, I, Levay, G, 5 Kantor, S., Graf, M, Bagdy, G A szerotonin szerepe a szorongás és az Kantor, S. and Bagdy, G, Effect of two noncompetitive AMPA receptor alvás szabályozásában. Előadás V Neuropszichofarmakológiai antagonists GYKI 52466 and GYKI 53405 on vigilance, behaviour and Kongresszus, Neuropsychopharmacol. Hun IV1S:23; 2002 19 20 12 6 Balogh, B., Jakus, R, Kantor, S, Graf, M, Benko, A, Bagdy, G: Effects Bagdy, G., Graf, M, Kantor, S Szerotonin, stressz, szorongás Előadás of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine on motor activity, sleep and V. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Neuropsychopharmacol circadian patterns in drug-naive rats and rats previously exposed to Hun. IV1S:29; 2002 MDMA. EPHAR 2004, Porto, 2004 07 14-17 ; Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1 pp 104, 2004 7 Bagdy, G., Graf, M, Kantor, S A szelektív szorongásoldás kutatásának irányai. Előadás V

Neuropszichofarmakológiai Kongresszus 13 Neuropsychopharmacol. Hun IV1S:43; 2002 Jakus, R., Graf, M, Ando, RD, Balogh, B, Gacsalyi, I, Levay, G, Kantor, S., and Bagdy, G: Effects of AMPA receptor antagonists GYKI 52466 and GYKI 53405 on spike-wave discharges, vigilance and 8 Bagdy, G., Graf, M, Kantor, S Acute anxiety induced by SSRI behaviour in a genetic rat epilepsy model. EPHAR 2004, Porto, 2004 07 antidepressants or m-CPP are prevented by 5-HT2C but not 5-HT1A 14-17; Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1 pp 48, 2004 receptor antagonists. Joint meeting of Pharmacological Societies of France, Brazil and Portugal; Rennes, France. Book of Abstracts: p6 O25; 14 2002. Jakus, R., Graf, M, Juhasz, G, Balogh, B, Levay, G, Gerber, K, and Bagdy, G.: Activation of 5-HT2C receptors inhibit, and 5-HT1A and 5-HT7 receptors activate the generation of spike-wave discharges in a 9 Graf, M., Kántor S, Gonda X, Bagdy Gy Szerotonin receptorok és genetic rat epilepsy

model. EPHAR 2004, Porto, 2004 07 14-17 ; szorongás. Kísérletes eredmények és klinikai adatok összehasonlítása Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1 pp 41, 2004 Előadás. Magyar Pszichiátriai Társaság X Vándorgyűlése, Sopron, Magyarország. Absztrakt kötet: 65; 2003 15 Graf, M., Jakus, R, Kantor, S and Bagdy, G: The role of 5-HT2C receptors in psychiatric pharmacotherapy. (Poster) VIII Magyar 10 Graf, M., Kántor S, Gonda X Szerotonin 1a és szerotonin 2c receptorok Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Tihany, 2005. október 6-8 szerepe a szorongásban. Állatkísérletes eredmények és humán vizsgálatok összehasonlítása p 51.Semmelweis Egyetem Doktori Iskola PhD Tudományos napok 2003, Budapest, április 10-11. 11 Graf, M., Kántor S, Gonda X, Bagdy G: Szerotonin receptor altípusok lehetséges szerepe egyes szorongásos zavarokban. IV Magyar Viselkedésélettani Konferencia 2003 október 30, Budapest. 21 22