Egészségügy | Farmakológia » Dr. Drimba László Péter - Uterotónikumok, tokolítikumok, simaizomrelaxánsok

Uterotónikumok, tokolítikumok, simaizomrelaxánsok Vazoaktív peptidek Dr. Drimba László Péter DE-OEC Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Szívizom Harántcsíkolt-izom Simaizom Méret? Idegi szabályozás? Spontán automácia? Receptor-profil? Válaszkézség? Harántcsíkolt izom Szívizom ff. Na+ csat ff. Na+ csat SR DHPR SR Ca2+ DHPR Ca2+ RyR RyR Ca2+ Ca2+ β1R Ca2+ T-tubulus Ca2+ T-tubulus Ca2+ Receptoriális spektrum: •mAch (M1R, M3R) • adrenoceptorok (α, β) •L-típusú Ca2+ csatornák •PG receptorok •5HT receptorok •Hisztamin receptorok •K+ csatornák (+) chromokalin •AT receptorok •ANF receptor – GC! •NO (erek) – sGC! •PDE-gátlók – inodil.! Σ: •kontrakció •cAMP↓, Ca2+↑ •relaxáció •cAMP↑, cGMP ↑ Simaizmok működési elve A méhösszehúzódás fiziológiás neurondokrin szabályozása
pacemaker sejtek - fundus (myometrium)
ritmikus, spontán myometrium kontrakciók


ciklusfüggő! (terminus↑)     
ösztrogén progeszteron oxytocin prosztaglandin uterinális adrenerg rendszer szülés  magzat kortizol↑ ösztrogén/progeszteron↑ (placenta) A méhösszehúzódás hormonális szabályozása Ösztrogén




sejtmembrán depolarizáció (myometrium) oxytocin R ↑ αR ↑ katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis ↑ a deciduában gap junction ↑ Progeszteron



membránstabilizáló hatás (myometrium) oxytocin R ↓ βR ↑ és katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis↓ A méhösszehúzódás hormonális szabályozása
Prosztaglandinok - PGF2α, PGE2, PGI2-(prostacyclin)   
méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés  
endogén prosztaglandin-szintézis endometrium-myometrium menstruációs ciklus 2. fázisában a terhesség bármely szakaszában! terminus előtt: magzatburok, placenta PG szintézist befolyásoló

tényezők: Serkenti:











Ca2+ thrombocytaaktiváló faktor (PAF) β-agonisták ösztrogén TGF-α kortizol EGF IL-1 (α és β) lipopoliszacharid TNF CRH, ACTH placentáris PG dehidrogenáz-gátló Gátolja:



lipokortin progeszteron interferon α choriális foszfolipáz A2 inhibitor (lipokortinVII) Méhműködésre ható szerek
Méhizomzat kontrakció fokozása (uterotónikum)  Fájáskeltés (spontán szülés, vetélés)  Fájáserősítés (inertia uteri)  Lepény megszületése (tartós cc.)  Atonia uteri megelőzése, kezelés (tartós lehetőleg i.v alkalmazás
monitorizálni (CTG)
 KI: ruptura uteri
placenta praevia
abruptio placentae
cc.) Uteroplacentáris egység
szülés:  tágulási szak  kitolási szak  placentáris szak  postplacentáris szak
fázisos v. tónusos ??? Uterotónikumok
Oxytocin  szint., tárolás:



 hatás:






szülés indítás kitolási szak dgn.:

placentáris keringési rezervkapacitás mérése – HR (terminus előtt) th.: 5-10 NE

 Oxytocin R (ic.:Ca2+ ↑) uterus simaizom kontrakció↑ myoeptheliális sejtek kontrakció↑ (emlő) klinikai alkalmazás: 500ml dextróz – 5NE oxytocin (10NE/l) (nagy dózisban tartós uterus kontrakciók) th.: 2-3 NE (1NE = 0,5 mg)
 hypothalamus (nucleus supraopticus/paraventricularis) neurohypophysis ADH (LeuArg; ArgIsoLeu)- hasonlít!!! t1/2: 5 min placentáris szak atóniás vérzés profilaxis v. therápia mh.:


hypotenzió, tachycardia (NB.:halothan - RR↓) uterusruptura elektrolitzavar (ADH-hoz hasonlít!) Uterotónikumok
ergot-alkaloidok   Claviceps purpurea – alkaloidok – 5HTR, αR-ok, DR-ok ergotizmus
gangraena
abortus
pszichotikus zavar (hallucináció, dementia)  hatás:
KIR:   
CV 
 kis dózisban – ritmikus, fázisos méhkontr.↑ nagy dózisban – TÓNUSOS méhkontr.↑ mellékhatás:

 RR↑ (αR, DR)

uterus   hallucinogén (5HT2R agonizmus) extrapyramidális hatás (D2R agonizmus) migrén th. (5HTR) tachycardia, angina pectoris végtagfájdalom, thrombusképződés↑ készítmények:

ergotamin-tartarát (Ergam ) - 0,15-0,6 mg - i.m v 3x20 csepp - po methylergometrin (Methergin)– 0,2 mg - i.m/iv Uterotónikumok Ergot alkaloid 5HT1R Dopamine receptor α adrenoceptor Uterus cc. Ergotamin 0 (PA) ++ Dihydroergot amin 0 + Ergometrin (PA) (PA) (PA) +++ Bromocriptin A (PA) Methysergid (PA) uterus contr. oxytocin vs. ergometrin oxytocin ergometrin idő tónusos vs. fázisos méhkontrakciók dózisfüggő! Uterotónikumok
Prosztaglandin  méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés

a terhesség bármely szakaszában (prostoglandin E2) KI: misoprostol (Cytotec) – ulcus therápia th.: középidős vetélés - szülésindukció, kontrakciók erősítése  sokféle alkalmazás: 




 mh.:


 lokálisan – gél (Prepidil-PGE2), ProstinE2 (dinoproston) Prostin E2 – PGE2 analóg (dinoproston) injekció sulproston (Nalodor) 0,5mg 250ml-ben i.v max 1,5mg - postpartum haemorrhagia fejfájás GIT panaszok (hányinger.hányás) bronchospazmus, mellkasi fájdalom Ellenjavallatok:

asthma bronchiale epilepsia Méhműködésre ható szerek
Tokolízis: méhizomzat kontrakció gátlás   fenyegető koraszülés (25%) veszélyállapotok
acut magzati distress
placenta praevia
köldökzsinór előesés
uterus ruptura  Fő cél: magzati tüdő érlelés – (kb.48-72h)  KI:


vérzés anyai betegségek- DM, arrhythmia „világra kell hozni” (fertőzés, abortus, elhalt magzat) Tokolítikumok β szimpatomimetikumok  ld.: asthma bronchiale th! – szelektív β2 agonisták  fenoterol (Partusisten inj.) (Berodual inh Old)  salbutamol (Brycanil) -10µgramm/min i.v (8-12h-ig utána p.o)  mh.:
tachycardia – EKG monitor!


hypotensio
hyperglycaemia – VC kontroll! atosiban  oxytocin receptor antagonista  6,75 mg i.v  béta sz.mimetikum alternatíva

Tokolítikumok
MgSO4  hatásmechanizmus:
bivalens kation – MIMR?????
β receptor érzékenység↑  th.:
4-6 g/15-20 min i.v bolus majd 2-4g/h iv
más indikáció: VT (torsade de pointes)
ANTIDOTUM: Ca2+ glükonát (patellareflex)
mh.:  AV-block, bradycardia  hőhullámok, szédülés, kipirulás
NSAID  hatásmechanizmus:
COX gátlás (PGF2α, PGE2, PGI2 ↓)  jelentős tocolyticus hatás  reverzíbilis vs. irreverzíbilis  irreverzíbilis: aspirin (NB.: postpartum haemorrhagia)  indometacin: 50-75mg/nap p.o  th.: 28 hét előtt (utána ductus záródás!) Tokolítikumok
Ca2+ csatorna blokkolók  hatásmechanizmus:
L típusú Ca2+ csatorna blokk - DHP (nifedipin) hatékony!!  mellékhatás 
 hőhullám, „flushing”, fejfájás th.: magzati elhalás/distress, tüdőoedema (nem javasolt)


metilxanthinok  aminophyllin, theophyllin  cAMP PDE-gátló  th.: átmeneti tokolízis  mellékhatásprofil↑
etanol  gátolja a hypophysis oxytocin felszab.  direkt relaxáns hatás
szedatívum  szedatív, anxiolítikus, izomrelaxáns  diazepam, promethazin Mikor, mit adjak? Uterotónikum



Fájáskeltés Fájáserősítés Posztplacentáris szak Atonia uteri Tokolítikum
Fenyegető koraszülés/abortusz  
prevenció prolongáció Veszélyállapotok     akut magzati distress placenta praevia köldökzsinór előesés uterusruptura Simaizomműködésre ható szerek
Spasztikumok
Spazmolítikumok  kolinomimetikumok
pilokarpin, muszkarin
neostigmin, szervesfoszfát  kolinolítikumok
atropin, homatropin, ipratropium-bromid  ergot-alkaloidok, 5HTR  szimpatomimetikumok
βR agonisták agonisták
ergometrin  oxytocin  prosztaglandinok  fenoterol, salbutamol  simaizomrelaxánsok
papaverin, drotaverin

Spazmolítikumok
papaverin     Papaverinium chloratum ópium (morfin, kodein narkotin, papaverin) Ca2+ csat. blokk/ PDE II, III, IV gátlás simaizom relaxáns


 CV rendszer



    GIT, epeutak urogenitális traktus bronchus (+) kronotróp ektópiás fókusz↑ vazodilatáció (RR↓) a. pulmonalis, agyi erek dilatáció (pulm emb, migrén th) analgetikus, szedatív hatás (nagy dózisban) PPB↑ 50-100 mg i.v, im (CAVE: tachycardia, ES, VF) p.o: lassú felszívódásethaverin, moxaverin Spazmolítikumok
drotaverin (No-Spa®)  izokinolon származék  drotaverin > papaverin (potency)  orális biológiai hasznosíthatóság (bioavailab.)↑  p.o, im, iv  th.: 40-120 mg  kombinációs készítmény
ibuprofen/diclofenac + drotaverin Spazmolítikumok
caroverin, mebeverin  hatás:
Ca2+ csat. blokk
10x (papaverin)  p.o, abszorpció↑  GIT, epeutak  th.:
caroverin: 20-40mg
mebeverin: 150-200 mg
trimebutin  hatás


perifériás µ κ δ R parciális agonista
th.: irritábilis bél szindróma
pinaverin   pinaverium bromid spazmolítikus hatás

 Ca2+ csat. blokk paraszimpatolítikus hatás th.:



Spazmolítikumok GIT, epeutak (epekő colica) urogenitális rendszer PMS, dymenorrhea paraszimpatolítikumok  primer-szoliter alkalmazás nincs

széles mh. profil! – atropin intox! kombinációs készítmények (+NSAID) – csökkentett dózis – szinergizmus     Troparinum combinatum (homatropin + papaverin) Meristin (papaverin + phenobarbital) Steralgin (methylhomatropin + drotaverin) Reasec (atropin + diphenoxylate) Vazoaktív peptidek Vazodilatátorok




bradykinin (és egyéb kininek) natriuretikus peptidek VIP Substance-P CGRP Vasokonstrikorok



angiotenzin II vazopresszin endothelin neuropeptide Y Bradykinin szintézis Hageman faktor Tripszin Kallikrein Plazma prekallikrein Plazma kallikrein HMW kininogén Bradykinin

Inaktív bradykinin Kinináz I, II Vazoaktív peptidek bradykinin  lysil-bradikinin (kallidin)  methionyl-lysyl bradykinin 
Receptorok: 
B1 , B2 Hatások:  vazodilatáció (RR↓)

direkt hatás PGE2, PGI2 felszabadítás kapilláris permeabilitás↑  fájdalom (nociceptív inger)  Σ: gyulladás! 
Gyógyszerek  icatibant

fájdalomcsillapítás gyulladáscsökkentő Natriuretikus peptidek  ANP /BNP/CNP
Lok.: pitvari, kamrai myocardium sejtek / KIR  ↑: „stretch”, Na+↑, RR↑, hyperhidr.
Receptorok:  ANPA, ANPB, ANPC
Hatások:  vazodilatáció  natriurézis/diurézis  ↓ renin, aldoszteron, ADH
Gyógyszerek (szintetikus analógok):  neseritid  ularitid VIP
Lok.:  peptiderg neuron (CV, GIT, KIR - centrális/perifériás)
Receptorok:  VPAC1, VPAC2
Hatások:  vazodilatáció  (+) inotróp, kronotróp hatás  prokinetikus hatás  gyulladás Substance-P
Lok.:  KIR, GIT
Receptorok: 

NK1, NK2, NK3
Hatások:  vazodilatáció  inzulin érzékenység ↑ (HISS mechanizmus)  szorongás, depresszió, hányinger, hányás
Gyógyszerek:  aprepitant HISS-mechanizmus Endothelin ET1  ET2  ET3 
Lok.:  endothel, KIR, vese, reproduktív szervrendszer
Receptorok:  ETA, ETB
Hatások:  vazokonstrikció (kezdeti vazodilatáció)
Gyógyszerek  bosentan  sitaxsentan  ambrisentan