Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Rhinitis

DEFINÍCIÓ A rhinitis az orr nyálkahártyájának és submucosájának gyulladásos folyamatokkal jellemzett elváltozása (gyulladása), melyben az alábbi tünetek legalább egyike, hetente több napon keresztül, napi egy, vagy több órán át fennáll: orrfolyás, tüsszögés, orrdugulás, orrviszketés Allergiás Rhinitis (AR) Az allergiás rhinitis - heterogén zavar A populáció 25-30%-át érinti Növekvő prevalencia Rhinitisek - Klasszifikáció Infekciós Egyéb Allergiás VIRÁLIS BAKTERIÁLIS SPECIFIKUS IDIOPATHIÁS SZEZONÁLIS/ INTERMITTÁLÓ  Vasomotoros NARES IRRITÁCIÓSKÖRNYEZETI ATRÓFIÁS HORMONÁLIS MEDICAMENTOSA ÉLELMISZER FOGLALKOZÁSI (allergiás) EMOCIONÁLIS PERENNIÁLIS/ PERZISZTÁLÓ ARIA klasszifikáció Intermittáló . ≤ 4 nap hetente . vagy ≤ 4 hét Enyhe • normalis alvás • a napi aktivitás, sport, szabadidős tevékenység nem zavart • Zavartalan munkavégzés és iskolai tevékenység • Nincsenek

zavaró tünetek Kezeletlen betegekben Perzisztáló . > 4 nap hetente . és > 4 hét Közepes-súlyos Egy vagy két tünet . abnormalis alvás . a napi aktivitás, sport, szabadidős tevékenység zavart . Zavart munkavégzés és iskolai tevékenység . Zavaró tünetek Allergiás Rhinitis (AR) Az allergiás rhinitis - heterogén zavar A populáció 25-30%-át érinti Növekvő prevalencia A rhinitis az allergiák középpontjában Gyakoriság Allergiás rhinitis (AR): 15-20 (25) % Allergiás bőrbetegség: 10-12 (20) % Allergiás szembetegség: 6-8 (?) % Asthma bronchiale: 3-8 % Táplálékallergia: 2 % Gyógyszerallergia: 2 % A populáció kb. 30 %-a allergiás Többszervi allergia Prevalencia Asthmások 2/3-a rhinitises Rhinitisesek 1/3-a asthmás Orrpolipos betegek kb. 1/3-a (20-70%) asthmás Rhinitis: 15-20% Orrpolyposis: 2-20% ASA szindróma (4-25%): 30-70% orrpolip Pollenosisban 2-3x nagyobb a perennialis asthma kialakulásának rizikója A rhinitis

természetes lefolyása Allergiás menet (march)  Atópiás dermatitis, ételallergia, rhinitis, asthma Rhinitis Asthma Megjelenés (fiú>lány) Orrpolyposis gyermekkor serdülőkor Kiteljesedés/ /erősödő tünetek Mérséklődő/ /elmaradó betegség fiatal felnőttkor időskor Szenzibilizáció Antigén-prezentáció IgE-termelés Mastocita degranuláció Mastocita degranuláció Korai és késői fázis Korai reakció Antigén Mastocita Vasodilatatio Fokozott permeabilitás Erek FcЄR1 Leukotriének Prosztaglandinok PAF Hisztamin Tryptase Chymase Kallikrein Mirigyek Fokozott szekréció Afferens idegvégződések Citokinek Viszketés Tüsszögés Késői reakció Plasma transudatio Értágulat Nasalis hiperreaktivitás LTs PAF Eosinophil Th2 IL-5 GM-CSF IL-3 MBP EDP ECP Afferens idegvégződések Neuropeptidek SP, VIP Krónikus gyulladás Hisztamin Plazma kininek, Neutrophil peroxidase, koagulációs faktorok

Basophil Allergének Szezonális allergének Pollenek Fa, Fű, Gabona Gyom (Üröm,parlagfű) Gombák Háziporatka Perennialis allergének Atkák Állati szőrők Gombák Élelmiszer Svábbogár Latex Pollen szemcse 5-70 m Diagnózis Alapvizsgálatok Anamnézis Prick teszt Fül-orr-gégészeti vizsgálat - rhinoscopia Nem az allergiás rhinitis diagnózisa, hanem más betegségek és rizikó tényezők kizárása a cél Diagnózis Kórtörténet Tünetek • Viszketés • Tüsszögés • Orrfolyás • Gátolt orrlégzés • Conjunctivitis Diagnózis Orrtükri kép nem specifikus Bőrteszt - prick teszt Leolvasás a reakció csúcspontján Hiperémia és csalángöb mérése 15-20 perccel a teszt elvégzése után 7/10 mm vagy bőrindex Pozitív/negatív kontroll Keresztek – nem jelent pozitivitást mm-ben: d1+d2 = D 2 Bőrindex: Da Dh Technikai buktatók Leolvasás Értékelés Speciális allergológiai és rhinológiai vizsgálatok

Allergológiai vizsgálatok    Szérum össz-IgE Szérum specifkus-IgE Nasalis provokációs vizsgálat Orrváladék-vizsgálat     bakteriológia citológia IgE vizsgálat albumintartalom Orr- és melléküreg endoszkópia Képalkotó vizsgálatok    Szummációs orrmelléküreg-felvételek CT MRI Nasalis légzésfunkciós vizsgálatok   nasalis csúcsáramlásmérés rhinomanometria Nasalis geometria – akusztikus rhinometria Szaglásvizsgálat Mucociliaris clearance (szaharin, EM, CBF) Hisztológiai vizsgálat IgE Szérum össz IgE < allergiás / parasitás betegség + egyéb nincs meghatározó szerepe az allergiás rhinitis diagnosztikájában Szérum specifikus IgE Fontos szerepe van az azonnali típusú allergiás reakció diagnosztikájában Szenzitivitás • Kórtörténet +++ • Szérum össz IgE + • Specifikus IgE +++ • Bőr prick teszt ++++ • Intracutan teszt ++++ • Szérum eosinophilia + •

Nasalis eosinophilia ++ • Nasalis provokáció ++++ Specificitás • Kórtörténet +++ • Szérum össz IgE - • Specifikus IgE +++ • Bőr prick teszt +++ • Intracutan teszt +++ • Szérum eosinophilia • Nasalis eosinophilia • Nasalis provokáció +++ A rhinitis fokozatai Enyhe Közepes Súlyos Kevés, nem terhelő, napi 1-2 órás, döntően korai fázis tünetek. Betegségtudat van, sokszor kezelés nélkül is tolerálható Több, a beteg számára zavaró, napi több mint 1-2 órás, döntően gátolt orrlégzéses tünetek. A napi tevékenységet, alvást jelentősen zavarják. Kifejezett betegségtudat és életminőség romlás. Folyamatosan fennálló tünetek. A napi tevékenységet, alvást lehetetlenné teszik. Komoly betegségtudat és életminőség romlás. RHINITIS és ASZTMA Krónikus légúti gyulladásos szindróma A két betegség ugyanazon szindróma klinikai manifesztációja Togias A. JACI, 2003 Atópiás menet

Rhinosinusitis Rizikó tényező Otitis Rhinitis Légúti gyulladás szindróma Asthma bronchiale Légúti hiperreaktivitás PNDS OSAS Allergén kerülés lehetőség esetén indikált Gyógyszeres kezelés biztonság hatékonyság compliance Immunterápia költségek Prevenció mindig indikált hatékonyság szakorvosi rendelés a betegség természetes lefolyását megváltoztathatja Betegoktatás mindig indikált A kezelés alapvető szempontjai Állásfoglalások és frissítések (updates) Stádiumbeosztások Lépcsőzetesség elve (stepwise approach) Modern gyógyszerekhatásmechanizmus Lokálisszisztémás kezelés előnyeihátrányai Hatásköltségelemzésköltséghatékonyság Prevenció és korai kezelés (preszezonális) Tartós kezelés, gondozás, utánkövetés A kezelés alapvető szempontjai Allergén elkerülés (karencia) és eltávolítás Antiallergiás és antiphlogisticus kezeléssel A súlyossági fokozatok egy napon belül is

váltakozhatnak    Egyéni szenzitizáltság Pollenszám-ingadozás Időjárás Terápiás célok A tünetek kezelése Az életminőség javítása Az orrmelléküreg ventiláció és drenázs biztosítása Indikált esetekben immunterápiával immunmoduláció és a késői következmények befolyásolása Co-morbiditások csökkentése Megelőzés Nemzetközi források, ajánlások Lund VJ et al. International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. Eur J Allergy Clin Immunol (Suppl) 1994. Dykewicz MS et al.Diagnosis and Management of Rhinitis: Complete guidelines of Joint Task Force on Practice Parameters Ann Allergy Asthma Immunol 1998 EAACI Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Van Cauwenberge P et al; Allergy 2000 Nemzetközi források Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl. 5):S147– S334. Evidence-based (bizonyítékon

alapuló) RCT alapú – Randomizált, kontrollált Lépcsőzetes ARIA ARIA frissítések ARIA in the pharmacy. Allergy 2004; 59:373 Allergic Rhinitis and Allergic Conjunctivitis, Revised guidelines April 2003, WAO, Gloria Outcome Measures in Allergic Rhinitis. JACI 2005 ARIA update in collab. with GA2LEN Allergy 2005; 60:1112 (indoor allergének) The ARIA/EAACI criteria for antihistamines: an assessment of the efficacy, safety and pharmacology of desloratadine. Allergy 2004:59(Suppl.77):4–16 Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA document in collaboration with GA2LEN. Allergy 2006: 61: 681–692 ARIA update: Systematic review of complementary and alternative medicine for rhinitis and asthma. JACI 2006;117:1054-62 Pharmacologic and anti-IgE treatment of allergic rhinitis ARIA update (in collaboration with GA2LEN). Allergy 2006:61:1086–1096 Magyar források 2001 2006 1997 Állásfoglalás és ajánlás a rhinitis diagnosztikájához és kezeléséhez 2004.

Módosított változat Magyar Orvos 2004; 12(Suppl)4: 1-24 2005; 2006: Útmutató, Pharmindex A bizonyítékok osztályozása Shekelle et al, BMJ 1999 Ia Ib IIa IIb III IV Bizonyíték randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalíziséből Bizonyíték legalább egy randomizált, kontrollált vizsgálatból Bizonyíték legalább egy kontrollált vizsgálatból, randomizáció nélkül Bizonyíték legalább egy más típusú kvázi-experimentális vizsgálatból Bizonyíték nem-experimentális leíró vizsgálatból, pl. összehasonlító, korrelációs és eset-kontrollos vizsgálatok Bizonyíték szakértői bizottsági jelentésekből vagy elismert intézmény/hatóság véleményéből, illetve klinikai tapasztalatából vagy mindkettő A bizonyítékok megbízhatósága Shekelle et al, BMJ 1999 A. Közvetlenül az I csoport bizonyítékaira alapszik B. Közvetlenül a II csoport bizonyítékaira alapszik vagy az I. csoport bizonyítékaiból extrapolált

ajánlás C. Közvetlenül a III csoport bizonyítékaira alapszik vagy az I.-II csoport bizonyítékaiból extrapolált ajánlás D. Közvetlenül a IV csoport bizonyítékaira alapszik Műtét?? Allergén kerülés lehetőség esetén indikált Gyógyszeres kezelés biztonság hatékonyság compliance Immunterápia költségek Prevenció I-III. mindig indikált hatékonyság szakorvosi rendelés a betegség természetes lefolyását megváltoztathatja Betegoktatás mindig indikált A rhinitis fokozatai (magyar, EAACI) Enyhe Közepes Súlyos Kevés, nem terhelő, napi 1-2 órás, döntően korai fázis tünetek. Betegségtudat van, sokszor kezelés nélkül is tolerálható Több, a beteg számára zavaró, napi több mint 1-2 órás, döntően gátolt orrlégzéses tünetek. A napi tevékenységet, alvást jelentősen zavarják. Kifejezett betegségtudat és életminőség romlás. Folyamatosan fennálló tünetek. A napi tevékenységet, alvást lehetetlenné

teszik. Komoly betegségtudat és életminőség romlás. Nedocromil sodium Kromonok Dinátrium kromoglikát Preventív, sejtmembránstabilizáló antiallergikum   Kalciumcsatorna blokkolás Foszfodiészterázoxidatív foszforiláció gátlás Hatás korai fázis tünetekre Mérsékelt hatékonyság, rossz compliance Biztonságos Enyhe fokozat, gyermekkor, szem, terhesség Bevezetés ANTIHISZTAMINOK Kompetitív (?) H1-receptor antagonisták  Receptoraktiváció nincs Elsősorban a korai fázis tünetek kontrollja Első és második generációs készítmények Lokális nazális és oculáris Kombinációk (orális, lokális) Mindhárom fokozatban alkalmazható Antihisztaminok Első generációs Jó antihisztamin hatás Lipofilekvér-agy gát   Antikolinerg, antiszerotonin, antidopaminerg Szedáció, szájszárazság, testsúlygyarapodás, pszichomotoros aktivitás Alkohol potencírozza Gyors plazmafelezési idő  Gyakori adagolás, rosszabb

compliance Allergiás rhinitisben nem indikált, kivétel terhesség Antihisztaminok Első generációs CHLOROPYRAMIN - Suprastin CHLORPHENIRAMIN - Contac, (Neo-Citran) CLEMASTIN - Tavegyl Carbinoxamin (Rhinopront) DIMETHINDEN - Fenistil, Vibrocil Diphenhidramin HIDROXIZIN - Atarax Egyéb - Dithiaden, Peritol Antihisztaminok Második generációs Kiváló anhisztamin hatás Lipofób tulajdonságperifériás H1-receptorok Nem szedatív mérsékelten szedatív Nincs egyéb centrális mellékhatás  Alkohol, veszélyes munkakör, fokozott koncentrációigény Napi egyszeri adagolás jó compliance Antiallergiás antiphlogisticus hatás is Metabolizmus, elimináció  Biztonságos adagolás Második generációs antihisztaminok Klasszikus Újabb termékek Acrivastin Cetirizin Ebastin Fexofenadin Loratadin Mizolastin Terfenadin Desloratadin Levocetirizin Altiva Parlazin, Cetirizinratiopharm Generikumok Erolin, Flonidan Antihisztaminok Második

generációs CETIRIZIN – Zyrtec, Zyrtec-D LEVOCETIRIZIN - Xyzal EBASTIN – Kestin FEXOFENADINE - Telfast LORATADIN - Claritin, Clarinase, Erolin, Flonidan DESLORATADIN - Aerius Nem lényeges eltérések kimutathatók az egyes molekulák között. Közel egyformán megbízhatóak kardiális biztonságosság, hatékonyság és szedatív mellékhatás szempontjából Újabb második generációs metabolitok Loratadin DESLORATADIN - AERIUS     Terfenadin Nem metabolizálódik a májban Erős receptoraffinitás Allergiás cascade Gátolt orrlégzést gyorsan, tartósan csökkent (Bachert, 2001) FEXOFENADIN – TELFAST   Cetirizin   Nem metabolizálódik a májban Cetirizinhez mérhető, jó hatékonyság Kiváló nem szedatív kapacitás Gátolt orrlégzést csökkenti – obj. és szubj tesztek LEVOCETIRIZIN - XYZAL  Gátolt orrlégzés , Szedáció , Hatékonyság     Gyors hatáskezdet, tartós hatás Hatékonyság 

Szelektív, specifikus receptor-kötődés Gátolt orrlégzés  Fexofenadin A terfenadin aktív metabolitja Anyagcsere elkerüli a májat – epe/széklet:80%, vizelet:12%, változatlan formában A terfenadin eseti kardiotoxicitása nem tapasztalható Gyors hatáskezdet ≤ 60 perc, > loratadin In vitro: DLT>FXF (további sorrend cikkenként más) In vivo: DLT ~ FXF > loratadin, ~ cetirizin Meta-analízis: legkedvezőbb nem szedatív spektrum, igen széles terápiás ablak (3x dózis) In vitro basophil-eosin ↓, citokin nem, gyulladás↓ Decongestív hatás: ↑* (> 5 cikk), ↓ (1x), PAR is, objektív tesztek is Desloratadin A loratadin aktív metabolitja Anyagcsere elkerüli a májat 9x dózisban nem kardiotox., kóros gyógyszerkölcsönhatás nincs Szedáció: DLT alig penetrál a KIGR.-be, szélesebb terápiás ablak (1,5x dózis) Gyulladáscsökkentés: in vitro számos adat – citokin, hisztamin felsz. ↓ Gyors hatáskezdet ≤ 30 perc, 24 h.

hatás Következetes decongestios hatás – kísérletes modell is, reprodukálható Levocetirizin Levocetirizin - Xyzal RACEMÁT = 50 % dextro + 50 % levo Dextrocetirizin Izomerek: különböző elrendezésű, azonos atomokból felépülő vegyületek. Optikai izomerek (enantiomerek): két vegyület egymás tükörképe, nem hozhatók fedésbe. A polarizált fényt jobbra forgató a dextro, a fényt balra forgató a levo izomer, a racemát egyik irányba se forgatja el a fényt. Levocetirizin: aktív enantiomer Dextrocetirizin: inaktív enantiomer (receptorhoz kötődik, hatástalan, nem káros) Levocetirizin - Xyzal Xyzal 2x hatékonyab mint a Zyrtec Nincs benne a receptorkötő-helyeket elfoglaló, inaktív enantiomer Klinikai vizsgálatok szerint nincs hatékonyabb 2. gen antihisztamin JH Day, MP Briscoe, E Rafeiro, JD Ratz: Comparative clinical efficacy, onset and duration of action of levocetirizine and desloratadine for symptoms of seasonal allergic rhinitis in

subjects evaluated in the Environmental Exposure Unit (EEU). Int J Clin Pract, 2004; 2:109-118 A Purohit, M Melac, G Pauli, N Frossard: Twenty-four-hour activity and consistency of activity of levocetirizine and desloratadine in the skin. Br J Clin Pharmacol, 2003; 56:388–394. Klimek L et al. A levocetirizin értéke allergiás betegségekben a betegek megítélése Szerint. Clin Drug Invest 2005 Minden négy beteg közül három a LCT-t részesítette előnyben korábbi kezelsével szemben Második generációs antihisztaminok Hepatikus metabolizmus Citokróm P450 aktív metabolitok, metabolizmus Kompetitív rendszer   Egyéb itt metabolizáló gyógyszerek kritikus koncentrációja Szívizomsejt K+ csatorna blokkolás Repolarizációs zavar, tachyarrhytmia, „torsade de pointes”  Gyógyszerinterakciók Makrolidek és ketokonazolok + astemizol/ terfenadin Második generációs antihisztaminok Metabolizmus MÁJ SZÉKLET/EPE VESE ACRIVASTIN ASTEMIZOL

AZELASTIN DESLORATADIN CETIRIZIN (50%) EBASTIN LEVOCETIRIZIN LORATADIN FEXOFENADIN DESLORATADIN (80%) (50%) DESLORAT. FEXOFENADIN MEQUITAZIN (10%) TERFENADIN MIZOLASTIN Méta-analízis Antihisztaminok és szedáció 76 placebo kontrollált, kettős vak vizsgálat Egészséges önkéntes populációk Az AH-k abszolút és egymáshoz viszonyított szedatív hatása Proportional Impairment Ratio (PIR-0, PIR-S és szignifikancia) Az AH-k egyértelműen osztályozhatók a psychomotoros és kognitív funkciókra gyakorolt hatásuk alapján Sedation and Antihistamines: A Review of Inter-Drug Differences using Proportional Impairment Ratios. Z. Shamsi, I Hindmarch; Hum Psychopharmacol 15, 3-30, 2000 Objektív Antihisztaminok és szedáció gyógyszer PIR-0 szignifikancia Fexofenadin Ebastin Astemizol Levocabastin Terfenadin Cetirizin Loratadine Mizolastin Acrivastin 0.00 0.00 0.00 0.00 0.15 0.18 0.58 0.73 0.83 * * * * * * ns ns ns rel. szedáció       -

Szubjektív Antihisztaminok és szedáció gyógyszer PIR-S szignifikancia Fexofenadin Astemizol Levocabastin 0.00 0.00 0.00 * * ns rel. szedáció   - Acrivastin Terfenadin Loratadine Cetirizin Ebastin Mizolastin 0.00 0.11 0.27 0.33 0.43 0.60 ns * * * ns ns    - Kombinált gyógyszer Antihisztaminok és szedáció Kombinált szignifikancia rel. PIR szedáció Fexofenadin 0.00 *  Astemizol 0.00 *  Levocabastin 0.00 *  Terfenadin 0.14 *  Ebastin 0.14 *  Cetirizin 0.25 *  Loratadine 0.48 *  Acrivastin 0.61 ns Mizolastin 0.69 ns - Antihisztaminok és szedáció Első generációs AH-k: következetesen negatív hatás Nem szedatív „minden dózisban mentes a szedatív mellékhatástól” Második generációs AH-k: általában kevés szedatív mellékhatás, különbségek találhatók az egyes hatóanyagok között a szokásos dózisok mellett Számos második gen. AH rendelkezik szedatív potenciállal Sok esetben a szedatív

potenciál csak nagyobb dózisban jelentkezik – ezek nem nevezhetők abszolút „nem szedatívnak” Szedatív hatás párhuzamosan nő a dózis emelésével Utóbbiak helyesen – nem szedatív spektrumú AH-k Decongestant effects of antihistamines: A class effect? Lipworth BJ et al. JACI 2003 Horak F et al. JACI 2003 Az AR-ben tapasztalható gátolt orrlégzés szubjektív és objektív paramétereit egyaránt kedvezően befolyásolják az újabb II. gen AH-k, amely azt látszik alátámasztani, hogy e szerek decongestiós hatása az AH-k e csoportjához köthető (DLT, FXF, LCT) Howarth P, 1998 Az antihisztaminok klasszifikációja 2a 2b terfenadin, astemizol: kardiotoxikus potenciál cetirizin, loratadin: nagyobb dózisnál szedatív potenciál 2c fexofenadin: nem szedatív Cetirizin 10 mg ~ 40 mg loratadin bőrreakció gátlásban 10 mg cetirizin relatíve mentes a CNS mellékhatásoktól 40 mg loratadin szignifikáns mértékű CNS mellékhatások terápiás

dózis 4x-es terápiás dózis Lokális versus szisztémás antihisztamin Lokális Jó antihisztamin hatás Dokumentált antiallergiás hatás Gyors (<15`) hatáskezdet Elhanyagolható mellékhatásspektrum Szisztémás Több szervre hat Jobb compliance Lassabb hatáskezdet Nasalis és oculáris Azelastin – Allergodil Levocabastin Livostin Lokális ésvagy szisztémás antihisztamin Azelastin Dózis európaimagyar 2x1-1 puff (0,56 mg) nem szedatív spektrum Hatáserősség nő dózisemelés mellékhatások lehetősége nő Egyéb CNS hatású szerekre fokozott figyelem alkohol, autóvezetés! Dózis előiratban amerikai 2x2-2 puff (1,1 mg) Antihisztaminok Új generáció?  Metabolitok, enantiomerek Desloratadin, fexofenadin, levocetirizin    A második generáción belül is igen eltérő profilok Létezik-e újabb generáció? CONGA: Consensus Group On New Generation Antihistamines – 2001-től működik Mik azok a feltételek, amelyekkel

az „újabb generációs” antihisztaminoknak rendelkezni kell Ezek a feltételek egyébként is szükségesek a betegek érdekében CONGA - témakörök Antihisztamin tulajdonság mellett, klinikailag értékelhető gyulladáscsökkentő hatás Decongestív hatás Jó vagy még jobb antihisztamin hatékonyság Kardiotoxicitás teljes hiánya Szedatív és CNS mellékhatások teljes hiánya Új molekula legyen Gyógyszer-kölcsönhatások hiánya Se-fehérjék Gyakorlati következtetések Az újabb molekuláknak és metabolitoknak számos előremutató tulajdonsága van DLT,FXF,LCT új, szélesebb értelemben vett nem szedatív, gyors hatáskezdetű, tartós hatású hatékony AH Mind decongestív is – antiphlogistikus hatás Az antiphlogisticus paraméterek klinikai értéke mindenképpen további – többek között saját – tapasztalatot igényel Harmadik generációs antihisztaminok definíciós feltételei körvonalazódnak  Jobb mint legjobb II; nincs köze

II. g molekulához, 10x ter. d-ban ne érintse a QT időt, subj+obj kognitív teszt neg; CNS-PET Jelenleg még nincs pontos definíció és nincs harmadik generációs antihisztamin sem Antihisztaminok és terhesség Ismeretesen elsősorban I. gen antihisztaminok II. gen – FDA terhességi rizikó B-osztály Loratadin és cetirizin: néhány prospektív klinikai vizsgálat megjelent az utóbbi időben: nem találtak teratogén malformációs rizikót II. gen - mások továbbra is elkerülendőnek, szoptatáskor tilosnak vélik Szisztémás és lokális kombinációk (AH+SYM) ORALIS /Contac (fenpram+klórfenam)/ Neo-Citran (fenefr+feniram) Rhinopront (fenefr+carbam) Disophrol (psefed+dexbrfen) Clarinase (psefed+loratadin) Zyrtec-DHipertónia (pseuefd+cetirizin) Palpitáció Nyugtalanság Izgatottság Tremor Álmatlanság Fejfájás Száraz nyálkahártya Vizelet retenció Glaucoma Thyreotoxicus krízis LOKÁLIS Orr Vibrocil (fenefr+dimethind) Histazolin (nafaz+tripeleam)

Szem Spersallerg (tetryz+antazol) Első generációs antihisztamin (!) és szimpatikomimetikum együttes mellékhatásai Fő indikációs terület: infekciós rhinosinusitis Allergiás rhinitisben nem elsővonalbeli szerek Szemcseppek KROMOGLIKÁT - Opticrom, Taleum, Stadaglicin SPAGLUMICUM N. - Naaxia LODOXAMID - Alomide AZELASTIN - Allergodil EMADASTIN - Emadine LEVOCABASTIN – Livostin Olopatadin – Opatanol (membránstabilizáló is) Zaditen KOMBINÁLT - Spersallerg (tetryzolium+antazolin) PHENYLEPHRINE - Analux TETRYZOLIN - Visine SZTEROID - Ultracortenol, Efflumidex, Flucon Szimpatikomimetikumok Vasoconstrictio a rhinitis egyéb tüneteire nincs hatás Maximum 10-14 napos lokális alkalmazás  Rhinitis medicamentosa Rebound effektus Addikció Nazális hiperreaktivitás Tolerancia  Benzalkónium klorid Tüneti, adjuváns kezelés  ! Hipertónia Palpitáció Nyugtalanság Izgatottság Tremor Álmatlanság Fejfájás Száraz nyálkahártya Vizelet

retenció Glaucoma Thyreotoxicus krízis Betegtájékoztatás Orrcsepp, orrspray, szemcsepp, orális és lokális kombinációk Vasoconstrictio Szimpatikomimetikus hatás 2-receptor ephedrin pseudoephedrin phenylpropanolamin NA reuptake rendszer gátlása Szinapszis NA felszabadítás 1- és 2-receptor direkt ingerlése 1- és 2-receptor kapillárisok precapillaris arteriola 2 agonista naphazolin imidazolinok tetryzolin sinusoidok vasoconstrictio postcapillaris venula 1 agonista phenylephrin Szimpatikomimetikumok Ephedrin Nasog. ephedrini Phenilephrin - Vibrocil, Analux, Neo-Citran, Rhinopront Naphazolin - Naphazolin, Histazolin Oxymetazolin - Afrin, Nasivin Xylometazolin - Novorin, Otrivin, Nasan, HumaMetazol, Rhino-Stas Tetrahydrozolin -Tyzine (Spersallerg) Pseudoephedrin - Clarinase, Disophrol, Zyrtec-D Phenylpropanolamin - Contac Tramazolin - Rhinospray plus Kortikoszteroidok Komplex gyulladáscsökkentő hatás   Gyulladásban

résztvevő sejtek Mediátorok, citokinek Szteroidreceptor-affinitás, hatáserősség, hatékonyság  Kis dózis, jó biohasznosíthatóság Biztonságos szisztémás biohasznosulás Metabolizmus máj, first-pass metabolizmus (90-98%) Kortikoszteroidok Az összes nazális tünet leghatékonyabb gyógyszere          Lokális versus szisztémás adagolás Legfontosabb az orrlégzés és a késői fázis befolyásolása Szemtünetekre is megfelelőegyenértékű hatás Hatás ált. 7-8 óra alatt, maximális 1-2 hét Optimális hatás rendszeres és tartós adagolás mellett Jó compliance 1xdie Vizes oldat, turbuhaler Betegoktatás (technika, vasoconstrictio, hatáskezdet) Perzisztáló nem-allergiás rhinitis (gyógyszerelőirat!!) Hatékonyság Hatékonyság   In vitro sorrend más a klinikumban Tudományos adatok néha ellentmondóak Klinikai hatékonyság közel hasonló  Budesonid > Mometason (vízoldékonyság,

észterképz.) Allergy suppl. 1999; Bende, 2000   Budesonid > Fluticason – Day, 1998; Több mint 1000 beteg adatait feldolgozva a naponta egyszer alkalmazott 128 g Rhinocort Aqua hatékonysága az allergiás rhinitis kezelésében megegyezik napi 1x 200 g fluticason hatásával 4 tanulmány analízise, Stern MA et al, 1997  Fluticason > Budesonid (asthma) Nielsen, Dahl; Am J Resp Crit Care 2000 Prioritás a betegek körében MF - leginkább előnyben részesített szer a betegek által Khanna P, Shah A. Am J Rhinology 2005 Intranazális szteroidok útja a szervezetben 200 µg intranazális kortikoszteroid Lenyelés Tápcsatorna 70% (Nasociliaris clearance) 140 µg Depozíció First-pass metabolizmus 90% First-pass metabolizmus 99% 14 µg 1,4 µg pl. BUD pl. FP, MF Orrnyálkahártya 30% 60 µg metabolizmus nélkül Szisztémás keringés 60 µg Lipworth BJ, Jackson CM. 2000 Szisztémás megoszlás sematikusan Nagy megoszlási

térfogat Magas lipofilitás (FP, MF) Kis megoszlási térfogat Alacsony lipofilitás (BUD) VÉR Szisztémás szövetek Biztonságosság Szisztémás mellékhatások – szérumszint  biohasznosulás Szérumszint  Extracellularis szöveti eloszlás zsíroldékonyság  Az orrban, tüdőben maradt rész (30%) direkt felszívódási aránya 100% Vízoldékonyság, észterképződés   A gastrointestinális rendszerbe jutott rész (70%) felszívódik „First pass metabolismus” molekulánként kisebb eltéréseket mutat (90-99%) Biztonságosság H-M tengely Nem érintett Laboratóriumi eltérések Terápiás dózis pl. budesonid Nagyobb dózisok Dexamethason spray, betamethason csepp Csontanyagcsere Csontnövekedés Hatás Szemnyomás Óvatosság Kismértékű rövidtávú csontnövekedési deficit Fluticason, mometason egy év alatt nem okozott növekedési zavart Prognoztizált, hosszútávú csontnövekedés  kezeletlen asthma >

mellékhatás Flu, momet, beclom. szemnyomásingadozást okozott normál határok között nazális-pulmonális kombináció, gyermekkor, tartós-intermittáló kezelés Helyi kezelés Biztonságosság Tartós kezelés nyálkahártya metaplasia, csillószőrök, atrófia Szárazság Időszakos felülvizsgálat (6 hét) Orrvérzés Komplementer terápia (olaj) Budesonide – allergiás kontakt dermatitis NAZÁLIS SZTEROIDOK Beclomethason - Aldecin, (Beclocort) Budesonid - Rhinocort aqua, turbuhaler 32, 64 μg - Budesogen 50, 100 μg orrspray Fluticason - Flixonase Mometason - Nasonex Triamcinolon – Nasacort A klinikai adatok nem támasztják alá egyik nasalis steroid előnyét sem a másik felett. Nielsen LP, Mygind N, Dahl R. 2001 Szisztémás kezelés Kortikoszteroidok Hatékonyabb Rejtettebb, mélyebb területek szaglás orrpolip Forma? Dózis? Hatékonyság? Orális versus im. depot inj, nazális inj tilos Rövid, lökésterápia (dózis, időtartam)

Indikációk hatástalanság, súlyos fokozat, szövődmény Immunterápia - ARIA Hatékony Feltételek, indikációk Sc. forma megváltoztathatja a rhinitis természetes lefolyását Alternatív/oralis – hatékony nagyobb dózisban Gyermekek > 5 év Specifikus immunterápia Immunológiai tolerancia  Th2 Th1 IgE szintézis csökken, blokkoló IgG antitestek Tudományosan bizonyított, megbízható, profilaktikus  Pollenosis, háziporatka Sc. és alternatív utak (sublingualis, intranasalis) Szigorú indikációk és feltételek 1-2 releváns allergéncsoport, hatástalanság, súlyos fokozat  Compliance, hatékonyságkockázatköltség  Korai bevezetés, fiatal életkor Mellékhatások  Specifikus immunterápia Az immunterápia legalább olyan hatásos fűpollenérzékeny allergiás asthmás és rhinitises betegekben mint a helyi szteroidok. Előnye a hosszútávú profilaxis. A jól szelektált betegcsoportban megváltoztathatja a betegség

lefolyását. E vizsgálat szerint fűpollen immunterápia esetén - a szezonális allergiás rhinitisben tapasztalt és jól dokumentált előnyök mellett - bizonyítható a hatásosság és biztonságosság az egyidejűleg asthmás betegekben is: szignifikáns mértékben javultak a rhinitis és az asthma tünetei, valamint a légúti hiperreaktivitás. SR Durham; J Allergy Clin Immunol 2001;107:87-93. Immunterápia - SLIT fenntartó felépítő 10 csepp                                                                          

                                           1 2 3 4 5 6 7 8 9101112 14 15 21 22 28 nap 3x10 csepp/hét Leukotrién antagonisták LTs korai és késői fázisban is részt vesznek Asthmásoknál főleg ASA-ban vált be; additív Zafirlukast, montelukast, pranlukast – recept. blokk.  Accolate, Singulair Rhinitisben egyre több vizsgálat  ARIA – SAR-ben adható (bizonyítékon alap.) További pozicionálás szükséges    ARIA: rhinitisben és asthmában is hatékony EAACI – terápiás ajánlásban nincs Kombinált vagy monoterápia Leukotrién antagonisták Eddig elérhető vizsgálatok analízise/Medline        Általában hatékonyabbak mint a placebo Nem hatékonyabbak mint a II. gen antihisztaminok, montelukast pl. ~ loratadin

Antihiszt.+LTant nem hatékonyabb mint különkülön Nem hatékonyabbak mint lok. szteroidok Egyes szerzők hatékonynak és biztonságosnak tartják, mások additív terápiának javasolják Orrdugulás, terápiarezisztens/súlyos, multiorganallergia Prick teszt előtt nem kell elhagyni Anti-IgE kezelés Rekombináns, humanizált, monoklonális anti-IgE ellenanyag: omalizumab Omalizumab dózisfüggően ↓ Se-IgE-t SAR-ben Minden nazális tünet javul, QoL mutatók szintén 3-4 kezelés/szezon, sc. 300 mg ↓* rhinitis tünetek, AH szedés, életminőség, eo-sejtek szérumban és nazális biopsiában, IgE-t kötött sejtek száma ↓ Se-IgE ↓ és klin. paraméterek között szign öszefüggés; IgE jelentősége a patomech.-ban SIT+omalizumab szignif. további hatás AH-hoz és nasalis szteroidhoz képest még pozicionálást igényel Rhinolight ultraibolya-B 5%, ultraibolya-A 25% és látható fény 70%, magyar találmány és világszabadalom Koreck AI, Csoma Z, Bodai

L et al. Rhinophototherapy: A new therapeutic tool for the management of allergic rhinitis. JACI 115, 3, 541-7, 2005 A rhinitis kezelésében használt készítmények hatása a tünetekre Viszketés/tüsszög. Orrfolyás Szemtün. Orrdugulás Szaglás Kromoglikátok + + - + - Orális antihiszt. ++ ++ ++ + - Nazális antihiszt. ++ ++ +/- + - Vasoconstrictorok - - - ++++ +/- Helyi szteroidok +++ +++ ++ +++ + Orális szteroidok +++ +++ +++ ++++ ++ Ipratropium br - ++ - - - Antileukotriének - + ++ ++ ? Az allergiás rhinitis kezelése (ARIA) Lépcsőzetes kezelés Intermittáló Enyhe Közepes/ súlyos Perzisztáló Közepes/ súlyos Enyhe Helyi kromon Nasalis antihisztamin Oralis modern 2.gen H1-blokkoló Nasalis szteroid Allergének és irritánsok kerülése Szemtünetek esetén plussz: helyi antihisztamin vagy Plussz további tüneti kezelés Vasoconstrictio < 14 nap Szteroiddózis emelés. Molekulaváltás.

Antileukotriének. Oralis szteroid rövid ARIA frissítések XPERT, levocetirizin 6 hó, 551 perzisztáló AR-szes beteg, QoL, orrtünetek, orrdugulás javul/placebo Levocet. az egyetlen AH Európában PR-szes indikációval Rupatadin – új II. gen AH (anti-PAF, anti-H1) Olopatadine, epinastine Fluticason – perzisztáló nem allergiás rhinitisben is Gyógyszerelőirat! Terhesség – Flu: magzati növekedés nem változott; Budesonid javasolható Pseudoephedrin – olimpikonoknak tiltott Perzisztáló rhinitis < 4 év: fluticason biztonságos és hatékony. Perzisztáló rhinitisben még kevés az RCT vizsgálat Komplementer alternatív kezelés (CAM) Sportolók rhinitise Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA document in collaboration with GA2LEN. Allergy 2006: 61: 681–692 Rhinitis and its impact on Sports. Allergy Clin Immunol Int 2006, 18, 3:98105 Úszók – klór okozta rhinitis Síelők – hideg levegő okozta rhinitis (ipratropium) Boxolók –

trauma, lokális vérzéscsillapítók Futók, atléták WADA VIRÁLIS RHINITIS PROINFLAMMATÓRIKUS CITOKINEK SZEREPE VIRUSOS RHINITISBEN A rhinovírusok és néhány Coxsackie-vírusfajta receptora az orrnyálka-hártyában is megtalálható ICAM-1. Megnövekszik a neutrophil granulocyták száma. IL-1ß, IL-6 és IL-8 szintje emelkedett. Idiopathiás rhinitis syndroma A kiváltó és fenntartó okok általában nem ismertek vagy nem kerültek diagnosztizálásra    Ismeretlen eredet Vasomotoros működési zavar Környezeti, hormonális, emocionális-pszichés, allergiás Ismertebb formái  Eosinophil rhinitis (Non-Allergic Rhinitis with Eosinophil Syndrome, NARES)  Vasomotoros rhinitis Szerteágazó tünetek Szerényebb terápiás eredmények NARES Nem-allergiás Rhinitis Eosinophil Syndromával Tüsszögés: kevés vagy nem jellemző Jellegzetes a tartós orrdugulás Az orrváladék inkább mucosustapadós, nehezen űríthető, ezért klasszikus

orrfolyás nincs, orrgaratban letapadt váladék formájában harákolást provokál Az orrkagyló mérete és színe nem jellegzetes Leggyakrabban az alsó orrkagyló duzzadt, inkább hyperémiás; néha sápadt Nazális eosinophilia jellemző Lokális szteroid hatásos Vasomotoros rhinitis Rohamszerű, halmozott tüsszögés, esetleg irritációs érzés Változó mértékű, de észlelhető mennyiségű, vizes orrváladék Következményes, szintén változó mértékű orrdugulás Az orrkagyló mérete és színe nem jellegzetes Leggyakrabban az alsó orrkagyló duzzadt, inkább hyperémiás Eosinophilia nem jellemző Helyi szteroidok változó hatékonyság Vasomotoros rhinitis Exogén extranasalis irritáció c. füst, por, gőz, gáz kemikáliák, szerves oldószerek, parfümök légszennyező anyagok d. formaldehid, ragasztó anyagok a. b. Exogén intranasalis irritáció a. b. c. d. orrsövény-tövis, -léc,-ferdülés góc (sinusitis, adenoiditis)

ganglionitis (Sluder-, Charlin-szindróma) axon-reflex Endogén d. stressz, neurózis hormonális változások anyagcsere-betegségek gyógyszerek parasympathicus diszfunkció e. aszpirin intolerancia a. b. c. Atrófiás rhinitis Primer  Hormonális Hypothyreosis Női klimax  Ozaena Klebsiella Hormonális diszfunkció Szekunder       Posztoperatív Por, füst, foglalkozási ártalom Fizikai ártalom Kémiai ártalom Rhinitis sicca anterior Irradiáció Irritációs – környezeti Környezetszennyező anyagok    NO, NO2 Kénoxidok Formaldehid Por Cigarettafüst Hideg-száraz levegő Napsütés „Sick building” szindróma Lokális irritáció    Septumtövisléc Infundibularis variációk Regionális góc Adenoiditis Sinusitis  Ganglionitis Sluder, Charlin szindróma Foglalkozási rhinitis Allergiás        Állati antigének Élelmiszerek Por- és lisztatka Isocianát Platinasók

Enzimek Latex Nem allergiás    Formaldehid Kémiai oldószerek Por, füst, gáz, gőz Hormonális rhinitis Élettani állapotok Pubertás Terhesség Szexuális izgalom Női klimax  Atrófiás jellegű rhinitis Férfi klimax  Profúz vizes orrfolyás Antikoncipiens szerek Patológiás állapotok Hypogonadismus Hypopituitarismus Hypothyreosis Rhinitis medicamentosa Tünetek Addikció Rebound-effektus Tolerancia Nazális hiperreaktivitás Orális gyógyszerek   Lokális vasoconstrictorok  Rendelési szokások  OTC szerek Betegtájékoztatás, oktatás Szakmai ajánlások Antihypertensívumok Béta blokkolók  Időtartam Kémiai szerkezet Benzalkonium klorid