Alapadatok
Év, oldalszám:2006, 47 oldal
Nyelv:magyar
Letöltések száma:92
Feltöltve:2016. május 22.
Méret:1 MB
Intézmény:
-
Megjegyzés:
Csatolmány:-
Letöltés PDF-ben:Kérlek jelentkezz be!
Értékelések
  |
efery | 2016. május 30. |
|---|---|---|
| Van jobb is. | ||
Tartalmi kivonat
MÉRGEK HATÁSA A SZERVEZETRE ELŐADÓ DR. LEHEL JÓZSEF 2006.0913 1 TOXIKODINÁMIA TOXIKODINÁMIA MÉREG SZERVEZET TOXIKOKINETIKA TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA D hatás jellege D támadáspont D károsítás módja D sejtszintű mechanizmusok D speciális (rejtett) méreghatások 2006.0913 2 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 1 HATÁS JELLEGE ¾ Minden vagy semmi (küszöbérték) D maximális reakció ¾ Fokozatos – dózisfüggő D NOEL (No Observable Effect Level) DØ (genotoxikus karcinogének) 2006.0913 3 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 2 HATÁS JELLEGE ¾ ADI (peszticidek) TLV (ipari kemikáliák) NOEL mg/ttkg/nap ADI = SF 2006.0913 4 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 3 TÁMADÁSPONT ¾ Általános sejtméreg (sav, lúg, As, Hg) ¾ Sejt- és szövetspecifitás D vérméreg (CO - Hb) D idegméreg (Cl-CH - idegsejt) ¾ BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK D Xenobiotikum fizikai-kémiai tulajdonságai D Szervezet szövet/szerv vérellátás
specifikus receptorok/enzimek/biokémiaa reakciók 9 aktiváló/méregtelenítő folyamatok aránya specifitás foka 2006.0913 5 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 4 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Fizikai kölcsönhatás Ø finom szerkezet, nem fajspecifikus általában reverzibilis D közvetlen károsítás savak, lúgok – bőr, nyálkahártya D tulajdonság megváltoztatása szerves oldószerek – lipoidfázis D oxigén kiszorítása gázok – fulladás 2006.0913 6 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 5 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Kémiai xenobiotikum + szervezet komponense = specifikus reakció (nehézfémek – SH-csoport) 2006.0913 7 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 6 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Biokémiai xenobiotikum + enzim finom szerkezet, fajspecifikus ¾ Fiziológiai élőszervezet élettani funkciói (ingerületvezetés, testhőmérséklet, vérnyomás) 2006.0913 8 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 1 Makromolekulák (sejtfelszín, belseje) D specifikus
RECEPTOROK D sejtalkotórészek (fehérje, lipid, nukleinsav) RECEPTOR ¾ glikoprotein, membránenzim, makromolekula ¾ endogén ligand ¾ kémiai kötés (kovalens, ionos, hidrogén, van der Waals) erős – irreverzibilis lazább – komplex kötés 2006.0913 9 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 2 RECEPTOR ¾ xenobiotikum szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat beindítása/gátlása 2006.0913 10 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 3 RECEPTOR ¾ szolubilis enzim (acetilkolin-észteráz) D nem receptor D kapcsolódás – szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat nem indul be Ø ENZIMGÁTLÁS ª reverzibilis , transzmitter felhalmozódás hatás ª irreverzibilis , enzim tönkretétele (fehérje denaturáció, SH-megkötés: As, Hg) 2006.0913 11 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 4 RECEPTOR , KÖTŐDÉS , HATÁS ¾ AGONISTA , kötődés , sejttevékenység indukálása D membrán permeabilitás változása D messenger rendszer aktivitás ×/Ø D fehérjeszintézis
változása ¾ ANTAGONISTA , kötődés , Ø hatás D gátolja endogén ligand hatását atropin acetilkolin dikumarol K-vitamin D kompetitív antagonizmus azonos receptorért versengés reverzibilis - irreverzibilis 2006.0913 12 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 5 SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ NEM SPECIFIKUS D sejtpusztulás detergensek, alkoholok D membránlipidek-fehérjék oxidációja paraquat, tetraklór-metán, Cu-ionok 2006.0913 13 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 6 SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ SPECIFIKUS , szelektív károsítás , IONCSATORNA kötődés membránpotenciál változása D nikotin-típusú Ach-receptor (Ach, nikotin) Na-K-Ca-permeabilitás × depolarizáció D aminosav-receptor (GABA, glicin, glutamát) Cl-permeabilitás változása × GABA-agonista (avermektin) petyhüdt bénulás Ø GABA-antagonista (Cl-CH) görcs 2006.0913 Ø glicin-antagonista (sztrichnin) görcs 14 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 7 SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾
ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 1D NAD-NADH-rendszer elektronáramlás megszakítása (cianid-ion) sejtlégzés gátlása , citotoxikus anoxia 2006.0913 15 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 8 SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾ ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 2D ATP-szintézis uncoupling oxidatív foszforiláció gátlása (nitro-fenolok) 2006.0913 16 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 9 SEJTMAG-KÁROSODÁS ¾ DNS-károsítás D mutáció , mutagén hatás D daganatképződés , karcinogén hatás GENOTOXIKUS vegyületek alkiláló szerek, N-nitrózó vegyületek, PAH 2006.0913 17 SPECIÁLIS (REJTETT) MÉREGHATÁSOK TERATOGENITÁS MUTAGENITÁS KARCINOGENITÁS (ALLERGIZÁLÓ HATÁS) 2006.0913 18 TERATOGENITÁS TÁRGYA ¾ fejlődési rendellenességek, torzképződés ¾ örökletes - nem örökletes ¾ makroszkópos - mikroszkópos morfológiai - biokémiai 2006.0913 19 1 TERATOGENITÁS OKTAN ¾ ENDOGÉN
GENETIKAI 20% kromoszóma rendellenesség 3-5% enzimműködési zavar, Rh-inkompatibilitás ¾ EXOGÉN KÖRNYEZETI ÁRTALOM 3-9% D fertőző btg (rubeola, toxoplasmosis, parvovírus) 2-3% D anyai anyagcserezavar (diabetes, fehérje) 1-2% D ionizáló sugárzás (röntgen, scintigráfia) < 1% D gyógyszerek és környezeti anyagok 2-5% (thalidomid, Pb, Cd, szerves Hg) ISMERETLEN EREDETŰ D multifaktoriális 66-74% 2006.0913 20 2 TERATOGENITÁS 3 , több tényező együtt KIALAKULÁS ¾ GENETIKAI HAJLAM - faji érzékenység fajok között, törzsek között/belül GYÓGYSZER ÁLLATFAJ egér patkány nyúl sertés kutya majom juh Thalidomid + - + + + + - Albendazol + + - - + + + 2006.0913 21 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja PREIMPLANTÁCIÓ elpusztulás, reorganizáció ORGANOGENEZIS + kritikus periódus morfológiai rendellenességek FÖTOGENEZIS szöveti
differenciálódás D funkcionális csökkentértékűség 2006.0913 22 4 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja ÁLATFAJI KÜLÖNBSÉGEK Állatfaj Egér Patkány Nyúl Ember Preimplantáció Organogenezis Fötogenezis (nap) (nap) (nap) 4-5 7-8 4-5 5-6 8-9 6-8 (7-16.) 5-6 12-14 13-15 (7-19.) 6-8 50-60 200-220 ¾ BEHATÁS IDŐTARTAMA D a szakaszoknak megfelelően D összegződő 2006.0913 23 5 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ANYAGSPECIFIKUSSÁG D különböző célszerv, támadáspont thalidomid , végtag-rendellenesség érzéstelenítők , csontelváltozás (csigolya, végtag) A-vitamin × korai organogenezis , velőcső záródási zavar , szem-rendellenesség késői organogenesis , szájpadhasadék norszteroidok , masculinisatio 2006.0913 24 6 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ALKALMAZOTT DÓZIS DÓZISFÜGGŐ D hatástalan D
teratogén, malformáció, növekedési zavar D halálos az embrióra D halálos az anyára 2006.0913 25 7 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ALKALMAZOTT DÓZIS VEGYÜLETFÜGGŐ Gyógyszer Max. tolerált adag/ Embrióletaális adag anyajuh (mg/kg) 50%/patkány (mg/kg) Parbendazol 1000 20 Mebendazol 400 12 Albendazol 40 10 2006.0913 26 8 TERATOGENITÁS ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE I. EGY (TÖBB) GENERÁCIÓS VIZSGÁLAT 2006.0913 27 9 TERATOGENITÁS 10 ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE II. TERATOLÓGIAI VIZSGÁLAT 2006.0913 28 TERATOGENITÁS 11 ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE III. PERI- és POSTNATÁLIS VIZSGÁLAT 2006.0913 29 MUTAGENITÁS MUTÁCIÓ genetikai információ rendszer öröklődő, tartós megváltozása TÍPUSA ¾ SEJTSZINTŰ GAMETIKUS D ivarsejtekben keletkezik D utódokba átadódik (testi + ivarsejt) D szétszóródik – nagy állatpopuláció SZOMATIKUS
D testi sejtekben jön létre D testen belül adódik át daganatképződés D halállal megszűnik 2006.0913 30 1 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromatid típusú (egyik kar) törés, kicserélődés, szubkromatid törés 2006.0913 31 2 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromoszóma (egész) deléció, addíció, transzlokáció, gyűrűképződés 2006.0913 32 3 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI D (euploid – 2n) , poliploid (3n, 4n, .) D aneuploid nulliszómia (2n-2) monoszómia (2n-1) triszómia (2n+1) tetraszómia (2n+2) (gén/pont mutáció: báziscsere, deléció, addíció) 2006.0913 33 4 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI triszómia (2n+1) 2006.0913 34 5 MUTAGENITÁS KÖVETKEZMÉNY SZÁMBELI VÁLTOZÁS D intrauterin halálozás STRUKTÚRÁLIS VÁLTOZÁS D függ a
kromoszómarésztől PONTMUTÁCIÓ D csökkent funkció, funkcióvesztés új tulajdonság megjelenése 2006.0913 35 6 MUTAGENITÁS HATÁSMÓD ¾ DIREKT (közvetlenül a DNS-re hat) alkilálás (epoxidok, nitrózó vegyületek) bázis-analógok beépülése (5-brómuracil) bázis-hidroxilezés bázis betoldás DNS-szál törés (röntgen, radioaktív sugárzás) ¾ INDIREKT oxigéngyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása szabadgyököket generáló mechanizmusok fokozott működése (lipid-metabolizmust ×) húzóorsóra hat (kolchicin) fehérje/nukleinsav bioszintézis módosítása (aminosav-analógok) 2006.0913 36 7 MUTAGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Tesztrendszer Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű MIKROORGANIZMUS Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET + + + + + + + + + KÍSÉRLETI ÁLLATOK Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt
Drosophila teszt 2006.0913 + + + 37 8 KARCINOGENITÁS Nukleinsav-szintézis , genetikai változás , daganatképződés , nagyrészt szomatikus mutációk felelősek CSOPORTOSÍTÁS ¾ GENOTOXIKUS (közvetlen DNS hatás) D direkt hatású – anyamolekula (alkilező szerek) D metabolikus aktivációt követően (PAH) TULAJDONSÁGOK D öröklődő elváltozás D irreverzibilis hatás D dózis-hatás lineáris - dózisfüggőség D küszöbdózis Ø 2006.0913 38 1 KARCINOGENITÁS CSOPORTOSÍTÁS ¾ EPIGENETIKUS (közvetett úton hat) D nukleinsav-szintézis gátlása D mitózisgátlás D immunszuppresszorok TULAJDONSÁGOK D reverzibilis hatás D nem dózisfüggő D küszöbdózis van (feltételezett) 2006.0913 39 2 KARCINOGENITÁS KÁROSÍTÓ HATÁS ¾ FIZIKAI D ionizáló sugárzás, azbeszt ¾ KÉMIAI D PAH, As, nikkel, Cd, festék-gumigyártás ¾ BIOLÓGIAI D paraziták, baktériumok, vírusok 2006.0913 40 3 KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾
ELMÉLET EGYTALÁLATOS D egyetlen DNS, pillanatszerű megváltozása Cohnheim - kiiktatódás Virchow-féle irritáció radioaktív sugárzás, genotoxikus TÖBBTALÁLATOS D több változás eredménye onkogén mutációja + szuppresszor (gátló) gén károsodása 2006.0913 41 4 KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾ 3 FÁZIS INICIÁCIÓ (beindítás, bejelölés) D kovalens kötődés a DNS-hez D szomatikus mutáció létrejötte D mutáció stabilizációja PROMÓCIÓ (elősegítés) D mutáció kifejeződése D változás a sejtműködésben D daganatos transzformáció D sejtszaporodás, növekvő tumor PROGRESSZIÓ (kifejlődés) D morfológiailag jól észlelhető D irreverzibilis daganat D áttétek képződése 2006.0913 42 5 KARCINOGENITÁS PROGNÓZIS BENIGNUS D lassú növekedés D áttét Ø D körülírt MALIGNUS D gyors növekedés D áttét-képződés D infiltratív 2006.0913 43 6 KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK
előszűrés , MUTAGENITÁSI TESZTEK Tesztrendszer Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű MIKROORGANIZMUS Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET + + + + + + + + + KÍSÉRLETI ÁLLATOK Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt Drosophila teszt 2006.0913 + + + 44 7 KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK , KARCINOGENITÁSI VIZSGÁLATOK Nemzetközi előírások - OECD Faj Egér (hörcsög), patkány Állatszám 50 hím, 50 nőstény Kezelés Orális, dermális, inhaláció (heti 7 vagy 5 nap) Egér: 18 hónap Patkány: 24 hónap Klinikai tünetek, vérkép, daganatos elváltozások, kórbonctan Időtartam Paraméterek 2006.0913 45 7 ALLERGIZÁLÓ HATÁS XENOBIOTIKUM D IMMUNRENDSZER ¾ IMMUNTEVÉKENYSÉG MEGVÁLTOZTATÁSA gátlás , IMMUNSZUPRESSZÍV hatás szénhidrogének, foszforsavészterek nehézfémek, alkiláló szerek stimuláció , TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ (allergia)
2006.0913 46 1 ALLERGIZÁLÓ HATÁS MECHANIZMUS D dózistól független D korábbi (első) talákozás kémiai anyag (haptén) + fehérje kötődés , ellenanyag-képződés (7-14 nap) D ismételt találkozás kémiai anyag + ellenanyag , allergiás reakció csalánkiütés, bőrgyulladás ödémaképződés, légzési zavarok Kifejezett allergizáló anyagok D gyógyszerek: prokain, szalicilátok, penicillinek D egyéb: peszticidek, takarmány-kiegészítők 2006.0913 47 2
specifikus receptorok/enzimek/biokémiaa reakciók 9 aktiváló/méregtelenítő folyamatok aránya specifitás foka 2006.0913 5 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 4 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Fizikai kölcsönhatás Ø finom szerkezet, nem fajspecifikus általában reverzibilis D közvetlen károsítás savak, lúgok – bőr, nyálkahártya D tulajdonság megváltoztatása szerves oldószerek – lipoidfázis D oxigén kiszorítása gázok – fulladás 2006.0913 6 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 5 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Kémiai xenobiotikum + szervezet komponense = specifikus reakció (nehézfémek – SH-csoport) 2006.0913 7 TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA 6 KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Biokémiai xenobiotikum + enzim finom szerkezet, fajspecifikus ¾ Fiziológiai élőszervezet élettani funkciói (ingerületvezetés, testhőmérséklet, vérnyomás) 2006.0913 8 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 1 Makromolekulák (sejtfelszín, belseje) D specifikus
RECEPTOROK D sejtalkotórészek (fehérje, lipid, nukleinsav) RECEPTOR ¾ glikoprotein, membránenzim, makromolekula ¾ endogén ligand ¾ kémiai kötés (kovalens, ionos, hidrogén, van der Waals) erős – irreverzibilis lazább – komplex kötés 2006.0913 9 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 2 RECEPTOR ¾ xenobiotikum szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat beindítása/gátlása 2006.0913 10 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 3 RECEPTOR ¾ szolubilis enzim (acetilkolin-észteráz) D nem receptor D kapcsolódás – szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat nem indul be Ø ENZIMGÁTLÁS ª reverzibilis , transzmitter felhalmozódás hatás ª irreverzibilis , enzim tönkretétele (fehérje denaturáció, SH-megkötés: As, Hg) 2006.0913 11 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 4 RECEPTOR , KÖTŐDÉS , HATÁS ¾ AGONISTA , kötődés , sejttevékenység indukálása D membrán permeabilitás változása D messenger rendszer aktivitás ×/Ø D fehérjeszintézis
változása ¾ ANTAGONISTA , kötődés , Ø hatás D gátolja endogén ligand hatását atropin acetilkolin dikumarol K-vitamin D kompetitív antagonizmus azonos receptorért versengés reverzibilis - irreverzibilis 2006.0913 12 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 5 SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ NEM SPECIFIKUS D sejtpusztulás detergensek, alkoholok D membránlipidek-fehérjék oxidációja paraquat, tetraklór-metán, Cu-ionok 2006.0913 13 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 6 SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ SPECIFIKUS , szelektív károsítás , IONCSATORNA kötődés membránpotenciál változása D nikotin-típusú Ach-receptor (Ach, nikotin) Na-K-Ca-permeabilitás × depolarizáció D aminosav-receptor (GABA, glicin, glutamát) Cl-permeabilitás változása × GABA-agonista (avermektin) petyhüdt bénulás Ø GABA-antagonista (Cl-CH) görcs 2006.0913 Ø glicin-antagonista (sztrichnin) görcs 14 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 7 SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾
ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 1D NAD-NADH-rendszer elektronáramlás megszakítása (cianid-ion) sejtlégzés gátlása , citotoxikus anoxia 2006.0913 15 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 8 SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾ ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 2D ATP-szintézis uncoupling oxidatív foszforiláció gátlása (nitro-fenolok) 2006.0913 16 SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK 9 SEJTMAG-KÁROSODÁS ¾ DNS-károsítás D mutáció , mutagén hatás D daganatképződés , karcinogén hatás GENOTOXIKUS vegyületek alkiláló szerek, N-nitrózó vegyületek, PAH 2006.0913 17 SPECIÁLIS (REJTETT) MÉREGHATÁSOK TERATOGENITÁS MUTAGENITÁS KARCINOGENITÁS (ALLERGIZÁLÓ HATÁS) 2006.0913 18 TERATOGENITÁS TÁRGYA ¾ fejlődési rendellenességek, torzképződés ¾ örökletes - nem örökletes ¾ makroszkópos - mikroszkópos morfológiai - biokémiai 2006.0913 19 1 TERATOGENITÁS OKTAN ¾ ENDOGÉN
GENETIKAI 20% kromoszóma rendellenesség 3-5% enzimműködési zavar, Rh-inkompatibilitás ¾ EXOGÉN KÖRNYEZETI ÁRTALOM 3-9% D fertőző btg (rubeola, toxoplasmosis, parvovírus) 2-3% D anyai anyagcserezavar (diabetes, fehérje) 1-2% D ionizáló sugárzás (röntgen, scintigráfia) < 1% D gyógyszerek és környezeti anyagok 2-5% (thalidomid, Pb, Cd, szerves Hg) ISMERETLEN EREDETŰ D multifaktoriális 66-74% 2006.0913 20 2 TERATOGENITÁS 3 , több tényező együtt KIALAKULÁS ¾ GENETIKAI HAJLAM - faji érzékenység fajok között, törzsek között/belül GYÓGYSZER ÁLLATFAJ egér patkány nyúl sertés kutya majom juh Thalidomid + - + + + + - Albendazol + + - - + + + 2006.0913 21 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja PREIMPLANTÁCIÓ elpusztulás, reorganizáció ORGANOGENEZIS + kritikus periódus morfológiai rendellenességek FÖTOGENEZIS szöveti
differenciálódás D funkcionális csökkentértékűség 2006.0913 22 4 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja ÁLATFAJI KÜLÖNBSÉGEK Állatfaj Egér Patkány Nyúl Ember Preimplantáció Organogenezis Fötogenezis (nap) (nap) (nap) 4-5 7-8 4-5 5-6 8-9 6-8 (7-16.) 5-6 12-14 13-15 (7-19.) 6-8 50-60 200-220 ¾ BEHATÁS IDŐTARTAMA D a szakaszoknak megfelelően D összegződő 2006.0913 23 5 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ANYAGSPECIFIKUSSÁG D különböző célszerv, támadáspont thalidomid , végtag-rendellenesség érzéstelenítők , csontelváltozás (csigolya, végtag) A-vitamin × korai organogenezis , velőcső záródási zavar , szem-rendellenesség késői organogenesis , szájpadhasadék norszteroidok , masculinisatio 2006.0913 24 6 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ALKALMAZOTT DÓZIS DÓZISFÜGGŐ D hatástalan D
teratogén, malformáció, növekedési zavar D halálos az embrióra D halálos az anyára 2006.0913 25 7 TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ALKALMAZOTT DÓZIS VEGYÜLETFÜGGŐ Gyógyszer Max. tolerált adag/ Embrióletaális adag anyajuh (mg/kg) 50%/patkány (mg/kg) Parbendazol 1000 20 Mebendazol 400 12 Albendazol 40 10 2006.0913 26 8 TERATOGENITÁS ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE I. EGY (TÖBB) GENERÁCIÓS VIZSGÁLAT 2006.0913 27 9 TERATOGENITÁS 10 ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE II. TERATOLÓGIAI VIZSGÁLAT 2006.0913 28 TERATOGENITÁS 11 ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE III. PERI- és POSTNATÁLIS VIZSGÁLAT 2006.0913 29 MUTAGENITÁS MUTÁCIÓ genetikai információ rendszer öröklődő, tartós megváltozása TÍPUSA ¾ SEJTSZINTŰ GAMETIKUS D ivarsejtekben keletkezik D utódokba átadódik (testi + ivarsejt) D szétszóródik – nagy állatpopuláció SZOMATIKUS
D testi sejtekben jön létre D testen belül adódik át daganatképződés D halállal megszűnik 2006.0913 30 1 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromatid típusú (egyik kar) törés, kicserélődés, szubkromatid törés 2006.0913 31 2 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromoszóma (egész) deléció, addíció, transzlokáció, gyűrűképződés 2006.0913 32 3 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI D (euploid – 2n) , poliploid (3n, 4n, .) D aneuploid nulliszómia (2n-2) monoszómia (2n-1) triszómia (2n+1) tetraszómia (2n+2) (gén/pont mutáció: báziscsere, deléció, addíció) 2006.0913 33 4 MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI triszómia (2n+1) 2006.0913 34 5 MUTAGENITÁS KÖVETKEZMÉNY SZÁMBELI VÁLTOZÁS D intrauterin halálozás STRUKTÚRÁLIS VÁLTOZÁS D függ a
kromoszómarésztől PONTMUTÁCIÓ D csökkent funkció, funkcióvesztés új tulajdonság megjelenése 2006.0913 35 6 MUTAGENITÁS HATÁSMÓD ¾ DIREKT (közvetlenül a DNS-re hat) alkilálás (epoxidok, nitrózó vegyületek) bázis-analógok beépülése (5-brómuracil) bázis-hidroxilezés bázis betoldás DNS-szál törés (röntgen, radioaktív sugárzás) ¾ INDIREKT oxigéngyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása szabadgyököket generáló mechanizmusok fokozott működése (lipid-metabolizmust ×) húzóorsóra hat (kolchicin) fehérje/nukleinsav bioszintézis módosítása (aminosav-analógok) 2006.0913 36 7 MUTAGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Tesztrendszer Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű MIKROORGANIZMUS Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET + + + + + + + + + KÍSÉRLETI ÁLLATOK Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt
Drosophila teszt 2006.0913 + + + 37 8 KARCINOGENITÁS Nukleinsav-szintézis , genetikai változás , daganatképződés , nagyrészt szomatikus mutációk felelősek CSOPORTOSÍTÁS ¾ GENOTOXIKUS (közvetlen DNS hatás) D direkt hatású – anyamolekula (alkilező szerek) D metabolikus aktivációt követően (PAH) TULAJDONSÁGOK D öröklődő elváltozás D irreverzibilis hatás D dózis-hatás lineáris - dózisfüggőség D küszöbdózis Ø 2006.0913 38 1 KARCINOGENITÁS CSOPORTOSÍTÁS ¾ EPIGENETIKUS (közvetett úton hat) D nukleinsav-szintézis gátlása D mitózisgátlás D immunszuppresszorok TULAJDONSÁGOK D reverzibilis hatás D nem dózisfüggő D küszöbdózis van (feltételezett) 2006.0913 39 2 KARCINOGENITÁS KÁROSÍTÓ HATÁS ¾ FIZIKAI D ionizáló sugárzás, azbeszt ¾ KÉMIAI D PAH, As, nikkel, Cd, festék-gumigyártás ¾ BIOLÓGIAI D paraziták, baktériumok, vírusok 2006.0913 40 3 KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾
ELMÉLET EGYTALÁLATOS D egyetlen DNS, pillanatszerű megváltozása Cohnheim - kiiktatódás Virchow-féle irritáció radioaktív sugárzás, genotoxikus TÖBBTALÁLATOS D több változás eredménye onkogén mutációja + szuppresszor (gátló) gén károsodása 2006.0913 41 4 KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾ 3 FÁZIS INICIÁCIÓ (beindítás, bejelölés) D kovalens kötődés a DNS-hez D szomatikus mutáció létrejötte D mutáció stabilizációja PROMÓCIÓ (elősegítés) D mutáció kifejeződése D változás a sejtműködésben D daganatos transzformáció D sejtszaporodás, növekvő tumor PROGRESSZIÓ (kifejlődés) D morfológiailag jól észlelhető D irreverzibilis daganat D áttétek képződése 2006.0913 42 5 KARCINOGENITÁS PROGNÓZIS BENIGNUS D lassú növekedés D áttét Ø D körülírt MALIGNUS D gyors növekedés D áttét-képződés D infiltratív 2006.0913 43 6 KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK
előszűrés , MUTAGENITÁSI TESZTEK Tesztrendszer Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű MIKROORGANIZMUS Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET + + + + + + + + + KÍSÉRLETI ÁLLATOK Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt Drosophila teszt 2006.0913 + + + 44 7 KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK , KARCINOGENITÁSI VIZSGÁLATOK Nemzetközi előírások - OECD Faj Egér (hörcsög), patkány Állatszám 50 hím, 50 nőstény Kezelés Orális, dermális, inhaláció (heti 7 vagy 5 nap) Egér: 18 hónap Patkány: 24 hónap Klinikai tünetek, vérkép, daganatos elváltozások, kórbonctan Időtartam Paraméterek 2006.0913 45 7 ALLERGIZÁLÓ HATÁS XENOBIOTIKUM D IMMUNRENDSZER ¾ IMMUNTEVÉKENYSÉG MEGVÁLTOZTATÁSA gátlás , IMMUNSZUPRESSZÍV hatás szénhidrogének, foszforsavészterek nehézfémek, alkiláló szerek stimuláció , TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ (allergia)
2006.0913 46 1 ALLERGIZÁLÓ HATÁS MECHANIZMUS D dózistól független D korábbi (első) talákozás kémiai anyag (haptén) + fehérje kötődés , ellenanyag-képződés (7-14 nap) D ismételt találkozás kémiai anyag + ellenanyag , allergiás reakció csalánkiütés, bőrgyulladás ödémaképződés, légzési zavarok Kifejezett allergizáló anyagok D gyógyszerek: prokain, szalicilátok, penicillinek D egyéb: peszticidek, takarmány-kiegészítők 2006.0913 47 2
Ahogy közeledik a történelem érettségi, sokan döbbennek rá, hogy nem készültek fel eléggé az esszéírás feladatra. Módszertani útmutatónkban kitérünk a történet térbeli és időbeli elhelyezésére, a források elemzésére és az eseményeket alakító tényezőkre is.
