Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Dr. Vas Ádám - Haemostaseológiailag aktív anyagok bizonyító erejű klinikai vizsgálatai

Haemostaseológiailag aktív anyagok bizonyító erejű klinika vizsgálatai. Interakciók és mellékhatások Dr. Vas Ádám egyetemi tanár kutatási főtanácsadó Mi a haemostasis? Mindazon mechanizmusok együttese, melyek révén a vér az érfal- és szöveti károsodások ellenére az érpályán belül keringve marad, elkerülve a vérvesztést A szereplők • anticoagulánsok • thrombolyticumok • antifibrinolyticumok • thrombocyta aggregatio gátlók • vérzéscsillapítók • faktorkoncentrátumok Anticoagulansok • közvetlen hatású anticoagulánsok heparinok ( thrombin-antithrombin III reakció sebességét fokozók ) LMWH-k ( Xa-antithrombin III reakció sebességét fokozók ) egyéb glükózaminosulfátok: dermatánszulfát, kondroitinszulfátok thrombin inhibitorok ( hirudin, argatroban, efegatran, antithrombin III ) • közvetett hatású anticoagulánsok cumarinok ( K-vitamin antagonisták ) Közvetlen hatású anticoagulánsok;

heparinok és mellékhatások • vérzés ( főleg túladagolásnál ) • thrombocytopenia ( IgG antitest képződés okán ) • hypoaldosterismus ( corticosteron18hydroxycorticosteron átalakulás gátlása ) • osteoporosis ( osteoblast hatás? ) Közvetlen hatású anticoagulánsok; heparinok és interakciók • hatásukat fokozza: aspirin, cumarinok, cytostaticumok, fenilbutazon, sulfinpyrazon, indomethacinum, phenytoin, chinidin, propranolol, benzodiazepinek ( fehérjekötés interakció ) • hatásukat csökkenti: nicotin, fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok ( bázikus vegyülethez a heparin kapcsolódik ) Közvetlen hatású anticoagulánsok; thrombin inhibitorok: mellékhatások és interakciók • túlérzékenységi reakció • heparinnal együttadva fokozott vérzésveszély • ezen kívül más, klinikailag jelentős mellékhatás, interakció nem ismeretes Közvetett hatású anticoagulánsok; mellékhatások • • • • • vérzés

cumarin necrosis ( protein-C hiány ) hajhullás átmeneti émelygés, hányás osteoporosis Közvetett hatású anticoagulánsok; interakcók • hatásfokozódással járó interakciók: - fehérjekötődésről való leszorítás ( NSAIDs ) - fokozott affinitás májsejtekhez ( anabolika, fibrátok ) - potencírozás ( antibiotikumok, MAO gátlók, triciklikus antidepressánsok ) • hatáscsökkenéssel járó interakciók: - hepatikus mikroszómális enzim induktorok - K vitamin bioszintézisét gátlók ( kinin, mercaptopurin ) - K vitamin felszívódását gátlók ( antacidumok, tejtermékek, tetracyclinek, aktív szén ) Thrombolyticumok: fibrinolyticumok ( plazminogén-plazmin aktivátorok ) : mellékhatások Képviselőik: urokináz, streptokináz, t-PA • arcpír, légzési nehézség, hátfájás • bőr- és nyálkahártya bevérzés • intracerebrális vérzés A mellékhatások döntően a beadás sebességétől és kevésbé a dózistól függnek!

Antifibrinolyticumok plazmin-fibrin kötődést gátlók Képviselői: kapronsav ( EACA ) tranexamsav ( AMCA ) • Mellékhatások: GI, myopathia, görcsök ( ritka ) thrombosis rizikó fokozott! • Interakciók: nem ismertek Thrombocyta aggregatio gátlók: aspecifikus szerek • prostaglandinok ( cAMP szint nő ) • Ca-antagonisták • xanthin származékok ( cAMP szint nő ) • szerves nitrátok ( cGMP szint nő ) • PDE gátlók: cAMP szint nő ( dipyridamol ) Mechanizmus: a vérlemezke cAMP szint növekedés 5AMP képződés csökkenésével jár A mellékhatások főleg az értágító hatással állnak öszefüggésben Thrombocyta aggregatio gátlók: fibrinogén ( GpIIb/IIIa komplex ) antagonisták ( ticlopidin, clopidrogel ) • Mellékhatások: vérzési idő megnyúlása neutropenia, pancytopenia, haemolyticus anaemia, cholestasis GI mellékhatások • Interakciók: salicylátok, heparin, cumarinok, NSAIDs, theophyllin ( szintje nő ), digoxin ( szintje

csökken ) Thrombocyta aggregatio gátlók: COX gátlók ( salicylátok, NSAIDs ) • Mellékhatások: túlérzékenység Reye syndroma ( salicylatoknál gyerekkorban ) asthmás roham ( salicylatok ) GI vérzés CV szövődmények/MI nő! (selectiv COX2gátlók) lásd: VIGOR study ( 2000, 8076 fő ) májkárosodás csontvelőkárosodás Vérzéscsillapítók: DDAVP ( vasopressin analóg ) Hatásmechanizmus: VIII factor és vWF szintet emeli Mellékhatások: • arcpír • tachycardia • vizretenció és következményes hyponatraemia Interakciók: • glibenclamid és glucocorticoidok csökkentik hatását • clofibrat és chlorpropamid fokozza hatását ( endogén ADH felszabadítás ) • carbamazepin, indomethacinum, thiazidok potencírozzák hatását ( mechanizmus nem ismert ) Vérzéscsillapítók: DDAVP Bizonyított therápiás hatások • • • • A típusú haemophilia enyhe és középfoka von Willebrandt betegség congenitalis thrombocytadysfunctiók

uraemiás vérzések Vérzéscsillapítók: DDAVP Lehetséges therápiás hatások • májcirrhosis • gyógyszer okozta vérzések Kétséges therápiás hatások • szívműtétek • súlyos thrombocytopenia Evidencia vizsgálatok szintjei és bizonyító ereje Néhány evidencia vizsgálat I. • GISSI ( nyilt(!), streptokináz ) • ISAM ( streptokináz+aspirin indítás utána heparin majd orális anticoaguláns ) • ISIS-2 ( streptokináz+aspirin) • ASSET ( rekombináns t-PA ) • ISIS-3 ( streptokináz vagy t-PA ill. adjuvánsként adott aspirin vagy heparin ) Lényeges hatásbeli különbség a thrombosisok kezelésében nem volt, a fő tényező az időfaktor ( minél korábban kezdjük, annál jobb a klinikai eredmény ) Néhány evidencia vizsgálat II. • ESPS2 ( aspirin+retard dipyridamol [ ADP felvétel gátló ]; stroke prevenció ): hatékonyabb, mint az aspirin monotherapia • WHS ( Women Health Study; kis dózisú [100mg] aspirin+vit. E; CV

prevenció ): stroke preventio significans, E vit. plusz hatást nem adott • PREVENT ( dalteparin kontra placebo; VTE preventio ): VTE előfordulása sign. csökkent, de összmortalitasban nincs lényeges különbség Néhány evidencia vizsgálat III. • SPORTIF III és V ( ximelagatran [direkt thrombin gátló] vs. warfarin; cardiogen agyembolia ): a ximelagatran non-inferior, kevesebb a vérzéses szövődmény de májlaesio veszélye fokozottabb • Cochrane Review ( 2004 ): 22 RCT vizsgálat metaanalízise bizonyította, hogy a LMW heparin jobban és kevesebb mellékhatással csökkenti a VTE rizikóját, mint a hagyományos heparin Néhány evidencia vizsgálat IV. • Retrospectiv cohort analysis 2004 ( US Natl.Stroke Project ): orális antikoaguláns együttes adása thrombocyta aggregatio gátlóval növeli a vérzésveszélyt pitvarfibrillatióban szenvedő betegeknél • Metaanalysis ( 11 RCT, 2004 ): acut pulmonalis thromboemboliában szenvedő betegek esetében

a thrombolysis nem előnyösebb mint a heparin ( recurrens esemény, halálesetek gyakorisága ) de a vérzésveszély erősen fokozott Néhány evidencia vizsgálat V. • CLARITY ( 2005 ): ST elevatióval járó MI esetén az aspirin+standard fibrinolyticus therapiában részesült betegeknél a clopidrogel csökkenti a recurrens MI-t és az általános halálozást • Metaanalysis ( 5 RCT, 2005 ): a dipyridamol önmagában vagy aspirinnel együttadva egyaránt csökkenti a stroke ismétlődésének gyakoriságát Néhány evidencia vizsgálat VI. • WASID ( 2005 ): a warfarin nem hatásosabb mint az aspirin, ellenben fokozza a vérzésveszélyt, a hirtelen és az általános halálozás gyakoriságát, sőt a MI kialakulását is tünetes intracraniális arterias stenosisos betegeknél • Metaanalysis ( 10 RCT, 2005 ): aspirin és warfarin együttadása csökkenti a CV morbititást de növeli a vérzésveszélyt acut coronaria syndromában Néhány evidencia

vizsgálat VII. • Metaanalysis ( 15 RCT, 2005 ): VTE-ben szenvedő betegeknél a hosszú távú ( 6 hónap ) anticoaguláns kezelés hatásosabban előzi meg a VTE ismétlődését, mint a rövid távú ( 1-2 hónap ) kezelés. A vérzésveszély nem fokozottabb. • CHARISMA ( 2006 ): a clopidrogel és aspirin együttadása nem különbözik az aspirin monotherapiától az MI, stroke és CV halálozás szempontjából magas rizikófokozatú atherothrombosis esetén Néhány evidencia vizsgálat VIII. • ESPIRIT ( 2006 ): aspirin és dipyridamol együttadása hatékonyabb, mint az aspirin monotherapia minor cerebralis ischaemiát követő vascularis események megelőzésében • ACTIVE W ( 2006 ): clopidrogel és aspirin együttadása esetén rosszabb a vascularis szövődmények megelőzésének hatékonysága pitvarfibrillatióban, mint orális anticoagulans therapia során Néhány evidencia vizsgálat IX. • CARESS ( 2006 ): clopidrogel és aspirin együttadása

hatékonyabban csökkenti a microembolisatio esélyét, mint az aspirin monotherapia tünetes carotis szűkület esetén Köszönöm a figyelmet!