Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Dr. Gadó-Dr. Domján - Szerzett thrombophiliák, antifoszfolipid szindróma

SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA Dr. Gadó Klára DrDomján Gyula Szent Rókus Kórház, Budapest ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA • „autoimmun thrombophilia” • Vénás és artériás thrombosis kialakulása • Terhességi komplikációk • Antifoszfolipid antitestek jelenléte • Laboratóriumi kritérium • Antifoszfolipid antitestek jelenléte (legalább 1) •+ • Klinikai tünetek (legalább 1) TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS • Első beteg: pozitív szifilisz teszt, infekció nélkül. • 1952: két SLE-s betegen thrombosis. • 1957. habituális vetélés és egy szérum faktor (LA) kapcsolata • 1965: Sneddon: generalizált livedo racemosa, ischaemiás cerebrovascularis tünetek, bőrbiopsia: kiserek gyulladásos elváltozása, endothel proliferáció • 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása “There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth

century – Aids and Hughes Syndrome”. Dr. Vilardell, Barcelona • 1984 Dr Graham Hughes London ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma) • Sapporo-i kritériumok: 1990-es évek végén, 7th international meeting • • • • Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok Habituális vetélés Neurológiai eltérések Antifoszfolipid antitestek jelenléte (LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek) • Gyakori: livedo reticularis • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció • • • • Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén: 5-10 x Egészséges populációban aPL antitest előfordulása: 1-5%. Korral nő SLE-ben 50% • APS: prevalencia: 2-4 % • 50 % primer APS, ⇓ 10 %-ban későbbiek során SLE • SLE: 30 % APS aPL jelenléte esetén: Habituális vetélés gyakorisága 16 %

Habituális vetélők 20 %-ban aPL poz 24% thrombosis a terhesség és a post-partum alatt. • A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 % felett. • Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető! • • • • Genetikai hajlam – Családi halmozódás: – APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL antitest: 33%-os incidencia – HLA asszociáció: ACA előfordulása gyakoribb • HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302 esetén – b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció KLINIKAI TÜNETEK Artériás és vénás thrombosisok Stroke (lehet embolizáció következménye is) AMI MVT, tüdőembólia Ulcus cruris AV-i gangraena Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari, pilethrombosis, FV-i thrombosis • Szívbillentyű betegségek • Artériás embolizáció • • • • • • • KLINIKAI

TÜNETEK • Szülészeti-nőgyógyászati események: • • • • • Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés, Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt Fejlődésben elmaradt magzat KLINIKAI TÜNETEK • Livedo reticularis • 11-22 % EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK • Thrombocytopenia 40-50 % • Haemolyticus anaemia 14-23 % KILINKAI TÍPUSOK • Primer • Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul) • • • • • • • • SECUNDER APS ELŐFORDULÁS SLE Gyógyszer-indukálta SLE Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC) SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK • • • • Amaurosis fugax Arteria centralis retinae occlusio Acut ischaemiás n. opticus laesio Vena centralis retinae thrombosis Neurológiai manifesztációk I. • stroke • Krónikus fejfájás • Epilepszia • Demencia, kognitív diszfunkció • Demielinizáció •

Migrén • Chorea, ballizmus • Pszichiátriai kórképek (depresszió) • Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma) Neurológiai manifesztációk • Cerebrovaszkuláris kórképek, stroke Leggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%) • 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS • TIA • Iszkémiás enkefalopátia Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? • • • • • • • • • • Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA KATASZRTÓFÁLIS APS • Acut kezdet • Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis kialakulása • Legalább 3 különböző szerv érintettsége • Általában kiserek érintettek több

szervben • Szervérintettségek gyakorisága: • Vese 78 % • Tüdő 66 % • CNS 56 % • Szív 50 % KATASZRTÓFÁLIS APS • Precipitáló tényezők: • • • • Infekció Sebészeti beavatkozás Anticoaguláció felfüggesztése Orális fogamzásgátlók • 50 %-os mortalitás • • • • DIC 25 %-ban ARDS Veseelégtelenség, malignus hypertonia infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség • A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm” • Agresszív kezelésre van szükség • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció • Megtévesztő elnevezés, mert • Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem: • A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez • foszfolipidek • • • • • cardiolipin, foszfatidil-glycerin, foszfatidil-inozitol, foszfatidil-szerin, foszfatidil-kolin

• A véralvadás fontos elemei • Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban • • • • • • • Antigénként szereplő proteinek: B2-glycoprotein I Protein C, protein S, ATIII, prothrombin Annexin Az aPL-ek hatása • In vitro: gátolja az alvadást • In vivo: thrombosis hajlamot fokozza aPL FELFEDEZÉSÉNEK TÖRTÉNETE • 1906: syphilisben cardiolipin ellenes komplement kötő antitest • Cardiolipin: marha szív mitochondrialis PL • SLE-ben gyakori a VDRL pozitivitás, syphilis serológiai, vagy klinikai jele nélkül. • (álpozitív VDRL) • 1990: SLE-ben b2-glycoprotein I jelenléte szükséges a cardiolipin-ellenes antitest kapcsolódásához. • b2-glycoprotein I: PL-kötő fehérje β2-GLYCOPROTEIN I • Az aPL antitestek legfontosabb antigénje • 50 kDa plazmafehérje • Szerep: • antitest neg. töltésű foszfolipid felületen történő kötődését segíti • Eltakarítja a keringésből az apoptotikus

„szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK • IgG, IgA, vagy IgM típusúak • Heterogén csoport • Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul: • lupus anticoaguláns (LA) • Cardiolipin-ellenes antitest (ACA), LUPUS ANTICOAGULÁNS • • • • • LA antitestek felfedezése: PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása Jelenlétük specifikusabb APS-re Alvadási faktorok ellen irányul Legnagyobb thrombosis rizikót okozó aPL ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA) • Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb • Kimutatásuk ELISA-val • Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül kapcsolódnak a cardiolipinhez • IgG ACA szenzitívebb, és leginkább thrombogén • Magas titernek van klinikai jelentősége • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Az APS autoimmun

jelenség • A szervezet antitesteket termel, • Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük • A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert • A thrombosis kialakulásáért több mechanizmus felelős 2006;65;2-6 Ann Rheum Dis • endotél struktúrákkal reagálnak: poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő • thrombocyta PL-kel reagálnak: thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő • Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák • trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg • Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek • LDL-ellenes antitestek, mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál aPL direkt hatása az agyi struktúrákra aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal ⇒ chorea aPL okozta idegvégződés depolarizáció ⇒ epilepszia (IgG ACA) • • • • •

• • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció • Probléma: • Sokféle antitest • Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei ACA: • Meghatározás ELISA-val • szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás. Lupus antikoaguláns • az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük: aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT • LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól: konfirmációs vizsgálat thrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával: Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? • • • • • • • • • • Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás

Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA Diagnosztikus kritériumok • • • • • • • • • • LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, legalább két alkalommal, 6 hetes időközönként Vagy: ACA (IgG, ELISA) Legalább két alkalommal 6 hetes időközönként Thrombocytopenia ANA, anti-DNS Klinikum ! DIAGNÓZIS • • • • Képalkotó eljárások: CT, MRI Angiográfia echocardiográfia • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció PROFILAXIS • Bertolaccini, Lupus 2006, 15:172. • Kis dózisú ASA adható: Közepes/magas titerű ACA LA jelenléte esetén • Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis + thrombosis rizikó (sebészeti beavatkozás, utazás, terhesség) • Rizkófaktorok eliminációja dohányzás, fogamzás

gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia Nőgyógyászati szövődmények kezelése APS + terhesség: Sc. nem-frakcionált heparin, vagy LMWH + kis dózisú ASA a szülésig, majd 6 hétig postpartum • Kumarin, warfarin kontraindikált (1. és 3 trimeszterben) • Cytostatikum kontraindikált • IVIG • Corticosteroid: hatásossága nem bizonyított, viszont az anyai morbiditást és a koraszülés gyakoriságát növeli. SLE-hez társult APS esetén adandó. • Splenectomia szteroid refrakter esetben a 2. trimeszterben, vagy sectio c. során • Sec. APS: mindig az anya szempontja az elsődleges • szoptatás alatt: heparin és kumarin is adható . • • Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából: • a beteg együttműködési szándéka, • individuális mérlegelés • a rizikó faktorok számát, • típusát, • a gesztációs időt, • a beteg compliance-ét figyelembe véve. • Prekoncepcionális gondozás jelentősége • Tartós

heparin adás esetén osteoporosis profilaxis • Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése KEZELÉS MVT + terhesség Terápiás antikoaguláció a terhesség teljes ideje alatt és 6 hétig postpartum Habituális vetélés LMWH + kis dózisú ASA MVT Standard terápia INR:2-3 Antikoaguláció mellett ismétlődő MVT Artériás thrombosis,stroke ismétlődő Tünetmentes egyén, aPL pozitivitás INR:3-4 INR: 2-3 INR: 3-4 + kis d. ASA ASA profilaxis ? Ha más rizikófaktor is • SLE, szekunder APS: • Immunszupresszív kezelés corticosteroid, azathioprin, cyclophosphamid • Thromboprofilaxis hydroxychloroquin • Vesemanifesztáció irányában kivizsgálni Katasztrófális APS kezelése • • • • Általában súlyos SLE Intenzív anticoaguláció, thrombolysis Plasmapheresis Immunszupresszív szerek corticosteroid, cyclophosphamid, • intravénás immunoglobulin A kezelés hatékonyságának monitorozása • Heparin terápia monitorozása:

• LA jelenléte esetén a kiindulási aPTI megnyúlt, így nem mérvadó • Ilyen esetben Xa aktivitás meghatározása segíthet Thrombocytopenia • Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó • Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás? • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ? • • • • • Artériás thrombosis Vénás thrombosis Thrombocytopenia Vetélések kombinációk A DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA • • • • • • Fiatal beteg Szívbillentyű hiba Anamnézisben trombózis, vetélés Atípusos megjelenésű kórforma Terápia rezisztencia Citopénia • • • • • • • • Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Sinus sagittalis thrombosis APS + epilepszia Artériás thrombosis Livedo

reticularis Mélyvénás thrombosis THROMBOSIS VENAE CENTRALIS RETINAE A placentában kialakuló thrombosis vetélést okoz Köszönöm megtisztelő figyelmüket